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Alternatives à la vancomycine pour le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

La vancomycine demeure la norme de référence pour le traitement de l’infection systémique causée par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Cependant, en raison de la distribution tissulaire limitée, ainsi que de l’émergence d’isolats moins sensibles et de la résistance in vitro à la vancomycine, Les nouvelles thérapies contre les infections invasives à SARM incluent le linézolide, la daptomycine, la tigécycline et la quinupristine / dalfopristine De plus, un certain nombre de nouveaux composés anti-SARM sont en développement, y compris de nouveaux glycopeptides: dalbavancine, télavancine et oritavancine, ceftobiprole. , and iclaprim Le présent article passera en revue les questions cliniques entourant les agents nouvellement commercialisés et d’investigation ayant une activité contre le SARM

La vancomycine a été considérée comme la norme de référence pour le traitement des infections invasives à SARM Staphylococcus aureus MRSA, en raison de son profil d’innocuité relativement propre, de sa durabilité contre le développement d’une résistance et, pendant de nombreuses années, de l’absence d’autres Cependant, l’avènement et l’expérimentation de nouveaux composés à activité anti-MRSA, à des fins de comparaison avec la vancomycine, ont mis en question l’efficacité de la vancomycine dans le traitement de nombreuses infections graves. Les raisons de l’échec clinique de la vancomycine sont nombreuses. ont été supposés inclure une mauvaise pénétration du médicament dans certains tissus , une perte de la fonction gène-régulateur du SARM , et une escalade potentielle des CMI de la vancomycine pour le SARM De plus, un nombre croissant de S aureus VISA et S aureus VRSA résistant à la vancomycine ont peuplé la littérature datant de nombreuses alternatives pour la Le traitement des infections à SARM, notamment le linézolide, la daptomycine, la tigécycline et la quinupristine / dalfopristine, est actuellement approuvé par la FDA américaine. De plus, plusieurs composés expérimentaux démontrent une activité in vitro contre le SARM. Les structures chimiques de ces agents sont indiquées en chiffres

Figure Vue largeTélécharger les structures moléculaires des nouveaux antibiotiques pour les infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineFigure View largeTélécharger les diapositives Structures moléculaires des nouveaux antibiotiques pour les infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Linezolid

Le linézolide est une oxazolidinone synthétique qui inhibe l’initiation de la synthèse protéique au ribosome S Il est actuellement approuvé par la FDA pour le traitement des infections cutanées et de la peau compliquées SSSI et pneumonie nosocomiale causée par des agents pathogènes sensibles SARM Plusieurs analyses rétrospectives Une analyse des études en double aveugle de patients atteints de pneumonie nosocomiale à SARM a révélé que les patients traités par linézolide avaient des taux de survie significativement plus élevés que ceux des patients traités par la vancomycine. % contre %; P = Les auteurs ont émis l’hypothèse qu’une explication possible de la découverte était la mauvaise pénétration des poumons par la vancomycine, en particulier lorsque la posologie standard est administrée toutes les h. Cependant, des stratégies posologiques agressives pour les concentrations minimales cibles de vancomycine de & lt; μg / mL, ou – × la valeur de la CMI peut ne pas offrir un avantage sur les stratégies de dosage traditionnelles Un essai de suivi, randomisé et en double aveugle est en cours pour comparer ces agents chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie nosocomiale due au SARM. , les évaluations rétrospectives des infections compliquées de la peau et des tissus mous causées par le SARM ont montré que, comparativement à la vancomycine, le linézolide est associé à des taux de guérison clinique significativement plus élevés et à des hospitalisations réduites Une analyse rétrospective des données Le linézolide devrait également être envisagé pour les infections nécrosantes, y compris les lésions cutanées , la fasciite et la pneumonie causées par le SARM d’origine communautaire, en particulier la souche américaine. La gravité de ces infections peut être associée à des allotypes d’éléments génétiques mobiles trouvés aux États-Unis qui codent pour des toxines pathogènes, y compris La leucocidine, l’entérotoxine Q et l’entérotoxine K On a émis l’hypothèse que des antibiotiques capables d’inhiber la synthèse protéique pourraient démontrer leur efficacité contre les souches productrices de toxines sensibles. On a récemment découvert que le linézolide et la clindamycine réduisaient la production de La leucocidine, l’α-hémolysine et la toxine du syndrome de choc toxique de Panton-Valentine, tandis que la vancomycine et la nafcilline augmentent cette production dans un modèle in vitro Malgré les avantages apparents du linézolide dans le traitement des infections à SARM, L’association du linézolide avec la toxicité de la sérotonine et la thrombocytopénie , Linezolid présente une faible inhibition réversible de la monoamine oxydase et peut induire une toxicité lorsqu’il est utilisé en association avec des agents ayant une activité sérotoninergique, le plus souvent des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine. Vingt-neuf cas de toxicité à la sérotonine associée au linézolide ont été Les données post-commercialisation soumises à la FDA concernant des patients ayant une toxicité à la sérotonine ont montré que% avaient reçu un traitement concomitant avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine Trois patients sont décédés, probablement à cause de la toxicité sérotoninergique. Les auteurs suggèrent que le linézolide peut être utilisé de manière concomitante avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, avec un suivi attentif. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine chez les patients hospitalisés ont également été évalués dans une étude rétrospective. et ils recommandent l’arrêt rapide de l’agent sérotoninergique en cas de suspicion de syndrome sérotoninergique La survenue d’une thrombocytopénie ne s’est pas révélée significativement différente de celle rencontrée chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale ou d’infections orthopédiques de l’insuffisance peut être plus à risque de développer cette toxicité Enfin, il y a eu des rapports sporadiques de neuropathie périphérique, typiquement chez les patients atteints d’ostéomyélite ou d’autres maladies sous-jacentes, et l’acidose lactique

Tigécycline

La tigécycline est le premier médicament approuvé dans la classe des glycylcyclines, un dérivé de la minocycline Une chaîne latérale modifiée sur la tigécycline améliore la liaison à la sous-unité ribosomique S, inhibant la synthèse protéique et la croissance bactérienne à travers un large éventail de pathogènes, y compris le SARM. Tigecycline est approuvé aux Etats-Unis pour le traitement des SSSI compliquées dues au SARM. Le médicament est également approuvé pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées mais seulement pour celles causées Par S aureus sensible à la méthicilline À ce stade, l’expérience publiée avec la tigécycline pour le traitement des infections à SARM se limite aux études comparatives en double aveugle sur la vancomycine et l’aztréonam chez les patients présentant des SSSI compliqués et des rapports de cas distribution et produit des concentrations élevées dans les tissus en dehors de la b À l’inverse, les concentrations sériques de tigécycline diminuent rapidement après la perfusion, et l’aire sous la courbe concentration-temps après l’administration de doses multiples de mg toutes les h est ~ μg ∙ h / mL Sur la base des études des propriétés pharmacodynamiques de la tétracycline, l’ASC de la tigécycline devrait être – fois la CMI, afin d’optimiser l’efficacité dans le traitement des infections à SARM. Si la concentration de tigécycline est de – μg / mL pour le SARM, la prudence s’impose. Les résultats d’une nouvelle évaluation clinique doivent être cumulés et évalués afin de déterminer s’il convient d’accepter ou de réfuter cette limitation potentielle. La dose approuvée est une dose de charge intraveineuse de -mg, suivie de l’administration de tigécycline. par mg donné tous les h Les nausées et les vomissements sont les événements indésirables prédominants, et leur fréquence augmente avec l’augmentation de la dose

Daptomycine

La daptomycine est un lipopeptide cyclique qui provoque la dépolarisation de la membrane cellulaire bactérienne. La dose indiquée pour les ITSM compliqués associés au SARM est de mg / kg une fois par jour et celle des infections sanguines, y compris l’endocardite droite, est de mg / kg une fois par jour. noter que la daptomycine ne doit pas être utilisée dans le traitement de la pneumonie à SARM, car l’activité du médicament est inhibée par un surfactant pulmonaire. Les résultats des essais sur la daptomycine chez les patients présentant des ITSM compliqués et une bactériémie / endocardite sont présentés dans le tableau. % des patients ont été traités avec succès par la daptomycine et, parmi les patients de l’essai de bactériémie / endocardite,% des patients ont été traités avec succès par la vancomycine. La différence entre la daptomycine et la thérapie standard dans le traitement des infections à SARM n’a pas été De manière significative, chez les patients ayant présenté un échec microbiologique lors de la prise de daptomycine, il a été signalé Le mécanisme de développement de la résistance pendant le traitement n’est pas encore compris, mais il est susceptible d’être une conséquence et une préoccupation chez les patients. qui ont besoin de traitements prolongés de daptomycine

Vue de la table largeTélécharger une présentation des nouveaux agents antimicrobiens disponibles pour traiter le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSATable View largeTélécharger une vue d’ensemble des nouveaux agents antimicrobiens disponibles pour traiter le SARM de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Glycopeptides

Dalbavancine Dalbavancine est un lipoglycopeptide semisynthétique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire et a une activité in vitro contre le SARM La caractéristique unique de cet agent expérimental est sa longue demi-vie – jours, ce qui permet une administration hebdomadaire à double insu. essai, dalbavancin mg administré par voie intraveineuse le jour et mg administré par voie intraveineuse le jour a été comparé au linézolide dans le traitement des SSSI Les taux de succès cliniques globaux sont présentés dans le tableau Dans cet essai,% des isolats étaient des SARM. étude ouverte du traitement des infections de la circulation sanguine liées au cathéter, un traitement hebdomadaire par la dalbavancine a été comparé au traitement par la vancomycine Le SARM a été identifié initialement chez les patients ayant reçu la dalbavancine et, dans l’ensemble, l’intention de traiter analyse, la dalbavancine s’est révélée aboutir à un taux de succès significativement plus élevé que celui noté avec la vancomycine% vs%; P & lt; Les événements défavorables les plus communs ont inclus des nausées et la diarrhée ou la constipation; Cependant, la dalbavancine peut également être associée à une hypotension, à une hypokaliémie et à des augmentations des taux d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase mesurées dans les tests de la fonction hépatique, même si, à ce jour, ces effets indésirables sont contradictoires Telavancin Telavancin est un lipoglycopeptide semi-synthétique. un double mécanisme d’action, y compris l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire et la perturbation de la fonction de barrière membranaire Il a une demi-vie de – h, ce qui permet un dosage journalier – mg / kg / jour activité bactéricide rapide contre les agents pathogènes, y compris SARM Il est actuellement à l’étude pour le traitement des IPTM, des pneumonies nosocomiales et des bactériémies non compliquées dues à S aureus Comme le montre le tableau, l’efficacité de la télavancine était similaire à celle du traitement standard. Les résultats préliminaires de la phase non publiée indiquent que les taux de guérison clinique et d’éradication associés à la télavancine était plus élevée que celles associées à la vancomycine, en particulier chez les patients infectés par SARM Les effets indésirables rapportés à ce jour incluent nausées, troubles du goût et insomnie. L’orritavancine est également un glycopeptide semi-synthétique en développement. Le mécanisme d’action de ce médicament entraîne une perturbation Potentiel transmembranaire, et il a démontré une activité contre les souches de staphylocoques et d’entérocoques résistant à la vancomycine Oritavancin a une très longue demi-vie de ~ h, et une dose une fois par jour ou tous les deux jours est susceptible d’être recommandée. La CMI du médicament libre a été jugée comme déterminant de la réponse microbiologique et clinique dans la bactériémie Des études de l’oritavancine sont menées chez des patients présentant des ITSM compliqués, des infections sanguines liées au cathéter et une pneumonie nosocomiale . noninfériorité de l’oritavancine à la vancomycine et à la céphalexine Les maux de tête, les nausées et les troubles du sommeil

Ceftobiprole et Ceftaroline

Ceftobiprole est une céphalosporine expérimentale conçue pour se lier étroitement à la protéine liant la pénicilline a, une peptidoglycane transpeptidase qui confère une résistance aux β-lactamines dans les isolats de S aureus hébergeant le gène mecA Ce composé est le premier des antibiotiques β-lactamines à avoir une activité contre le SARM, ainsi que contre les streptocoques résistants à la pénicilline Il est important de noter que dans les études de sélection de résistance préclinique et multipassage, le ceftobiprole a démontré un faible potentiel de sélection pour la résistance; La CMI la plus élevée observée en présence de passages en série prolongés avec du ceftobiprole à des concentrations subinhibitrices était de μg / mL de souches après passages Le Ceftobiprole est administré deux fois par jour par voie intraveineuse et a reçu le statut de fast track de la FDA. STRAUSS et STRAUSS II, dont les résultats préliminaires démontrent la non-infériorité du ceftobiprole par rapport aux comparateurs dans leur ensemble et chez les patients atteints de SARM Les effets indésirables les plus fréquents ont été observés chez les patients atteints de SSSI compliquée. nausées et altérations du goût La séftaroline est une autre céphalosporine à spectre large avec une activité bactéricide gram-positive et gram-négative Des tests précoces indiquent que le SARM et les staphylocoques résistants à la vancomycine sont sensibles à la ceftaroline Des études de phase de cet agent sont en cours.

Iclaprim

Iclaprim est une diaminopyrimidine qui inhibe l’enzyme dihydrofolate réductase Les données sur iclaprim sont limitées Cependant, il a une activité contre SARM, et les résultats préliminaires d’un essai de phase chez des patients présentant des IPT compliqués ont montré la non-infériorité d’iclaprim au linézolide lors du test de guérison. étude, ~% des infections étaient dues à SARM

Conclusions

Plusieurs antibiotiques ayant une activité anti-MRSA, y compris le linézolide, la tigécycline et la daptomycine, ont été approuvés par la FDA. De plus, un certain nombre de composés en développement fourniront probablement un arsenal thérapeutique plus large aux cliniciens pour la prise en charge des infections à SARM. L’émergence de souches résistantes à la vancomycine et à la vancomycine de S aureus a également créé un besoin d’agents à couverture élargie. L’activité in vitro des nouveaux agents et des agents investigateurs contre VISA et VRSA a récemment été examinée ailleurs En bref, linézolide, daptomycine, La tigécycline et la quinupristine / dalfopristine, ainsi que les nouveaux composés expérimentaux dalbavancine, télavancine, oritavancine, ceftobiprole et iclaprim, ont démontré une activité in vitro contre VISA et VRSA

Remerciements

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Bugging the Bugs: Approches novatrices dans la gestion stratégique des infections résistantes à Staphylococcus aureus», parrainé conjointement par la Dannemiller Memorial Educational Foundation et Emeritus Educational Sciences et soutenu par une subvention éducative d’Ortho. -McNeil, Inc, administré par Ortho-McNeil Janssen Affaires scientifiques, LLC Conflits d’intérêts potentiels La STM a reçu un soutien en recherche / subvention de la part d’Ortho-McNeil