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Défenses de l’hôte contre les zygomycètes

La mucormycose est une maladie dévastatrice qui peut survenir chez des patients présentant divers facteurs de risque, notamment l’immunosuppression, la rupture de la barrière anatomique, la surcharge en fer et l’hyperglycémie / acidose. Comme chez les Aspergillus, l’hôte stimule une réponse immunitaire innée contre les sporangiospores stimulantes et les hyphes envahissantes des zygomycètes Cet article traite de la défense de l’hôte contre différents zygomycètes, de son augmentation et de son impact ultérieur sur l’issue de la mucormycose

Les infections causées par les zygomycètes ont été signalées de plus en plus fréquemment au cours des dernières années et ont encore une morbidité et une mortalité inacceptables. On sait qu’un certain nombre de facteurs de risque sont associés à la mucormycose invasive: hémopathie maligne et transplantation, surcharge en fer, diabète et acidocétose. Parmi les zygomycètes cliniquement significatifs, les espèces les plus fréquentes sont Rhizopus oryzae et Rhizopus microsporus Cunninghamella bertholetiae est moins fréquemment rencontrée mais est associée à des infections plus sévères Par comparaison, Absidia Mycocladus ou Lichtheimia corymbifera est un pathogène moins virulent et rare Cet article traite de la défense de l’hôte contre différents zygomycètes et de son augmentation et de son impact ultérieur sur l’issue de la mucormycose

ENTREE DE ZYGOMYCETES

La voie d’entrée la plus fréquente pour les Zygomycètes est les voies respiratoires. Les sporangiospores libérées par les sporangiophores dont les diamètres sont facilement aérosolisés et facilement dispersés dans l’environnement. Ils sont inhalés et sont continuellement éliminés par le transport mucociliaire. Les premières barrières sont donc ciliées La deuxième ligne de défense est constituée de macrophages alvéolaires pulmonaires capables de phagocyter et de détruire les sporangiospores avant qu’elles ne se transforment en hyphes. Les sporangiospores peuvent aussi infecter les patients par le tractus gastro-intestinal ou par inoculation directe à travers les sites des cellules bronchiques et de leurs muqueuses. Les surfaces intactes de la peau et des muqueuses constituent une autre barrière importante contre la mucormycose. Comme les sporangiospores pénètrent dans diverses parties de l’hôte et les infectent, elles peuvent attaquer différentes cellules immunitaires innées, par exemple microgliales, Langherhans. ou K La fonction de ces cellules est d’endommager les organismes envahisseurs et de réguler la réponse immunitaire innée par la sécrétion de cytokines et de chimiokines. En plus de l’immunosuppression et de la rupture de la barrière physique, un certain nombre d’autres facteurs de risque L’hyperglycémie et le pH bas sont parmi les facteurs les plus importants Pour plusieurs raisons, dont l’analyse détaillée dépasse le cadre de cette revue, ces conditions aident les zygomycètes à échapper aux défenses de l’hôte. En outre, la surcharge en fer est un facteur de croissance important. A cet égard, la déféroxamine a été associée à des cas de mucormycose dus à la libération de fer de la transferrine. En maintenant le fer loin de l’organisme, le nouveau chélateur du fer déférasirox protège non seulement l’hôte de l’infection mais peut également jouer un rôle thérapeutique contre la mucormycose. Cependant, ce rôle n’a pas été prouvé dans une recen terminé, petite étude randomisée et nécessite une étude plus approfondie

RÉPONSE IMMUNITAIRE DE L’HÔTE

n des motifs fongiques et de la transduction intracytoplasmique des signaux Les phagocytes sont capables d’endommager les spores fongiques et les hyphes par des mécanismes oxygénodépendants et indépendants de l’oxygène Les mécanismes dépendants de l’oxygène consistent en une série de réactions commençant par la production d’anion superoxyde O-, qui est dismutée en peroxyde d’hydrogène La myéloperoxydase catalyse ensuite la conversion du peroxyde d’hydrogène et des halogénures pour générer des hypohalogénures, tels que l’hypochlorite et les chloramines, qui exercent des activités antifongiques puissantes Les peptides cationiques défensines et cathélicidines font partie de la voie indépendante de l’oxygène des cellules phagocytaires Diverses cytokines, chimiokines et facteurs de croissance jouent un rôle important dans la réponse de l’hôte contre les champignons filamenteux La plupart de ces études in vitro ont été réalisées avec des cellules immunitaires provenant de volontaires sains. était d’élucider les propriétés de base de la réponse de l’hôte normal contre fu Cependant, comme l’activité cellulaire effectrice des patients immunocompromis peut varier grandement en fonction de différents types et degrés d’immunosuppression, une considération attentive de ces variables est importante dans le traitement de ces populations hôtes. Peu de connaissances sur les réponses immunitaires contre les zygomycètes jusqu’à récemment. Diamond et Clark ont montré que Rhizopus hyphae est endommagé par des leucocytes humains sains Quinze ans plus tard, Liles et al ont montré que R oryzae est tué par des neutrophiles humains en bonne santé beaucoup moins que Aspergillus fumigatus Plus récemment, Warris et al. a montré que R oryzae stimule des MNC humaines saines à libérer plus d’interleukine IL et de facteur de nécrose tumorale TNF α que toutes les espèces d’Aspergillus, y compris A fumigatus, suggérant une réponse pro-inflammatoire plus prononcée à Aspergillus car les zygomycètes partagent certaines caractéristiques communes avec A fumigatus. d’utiliser les mêmes portails d’entrée dans au corps humain, présentant des caractéristiques cliniques et histopathologiques similaires, et provoquant des infections réfractaires à la thérapie et potentiellement mortelles, en particulier chez les patients immunodéprimés, des mécanismes immunitaires raisonnablement analogues peuvent s’appliquer aux pathogènes fongiques. Cependant, les principales différences entre les Aspergillus et les Zygomycètes sont les suivantes. ces derniers sont des agents pathogènes opportunistes moins fréquents et peuvent causer des maladies chez les patients sans immunosuppression plus fréquemment que Aspergillus spp. Alors qu’un fumigatus est reconnu à la fois par TLR et TLR , les hyphes de R oryzae sont reconnus seulement par TLR La reconnaissance des Zygomycètes Le développement de l’infection a été démontré dans un modèle de mucormycose de Drosophila melanogaster Contrairement à la plupart des autres champignons, non pathogènes pour la drosophile, par exemple, A fumigatus, les zygomycètes infectent et détruisent rapidement les mouches sauvages cellules phagocytaires de type sauvage. L’exposition de la drosophile diminue la phagocytose et cause moins de dommages aux hyphes chez les zygomycètes Comparés à A fumigatus, les mouches déficientes en phagocytose présentent une sensibilité encore plus élevée aux zygomycètes. Ces résultats combinés suggèrent que les réponses immunitaires innées et indépendantes des pétioles aux zygomycètes et par conséquent les différences substantielles dans la manipulation des zygomycoses par l’aspergillose par défense de l’hôte La reconnaissance des champignons est suivie d’une régulation positive ou négative d’un grand nombre de gènes pertinents Les gènes régulés en réponse à R oryzae sont moins nombreux qu’à A fumigatus En utilisant la technologie des microréseaux, parmi les gènes différentiellement exprimés,% des gènes Les MNC provenant de volontaires sains ont été significativement modulés par A fumigatus et R oryzae Des catégories biologiques enrichies dans ces gènes différentiellement exprimés comprenaient des protéines avec activité cytokine et l’inhibiteur de la voie κB / facteur nucléaire-κB A fumigatus et R oryzae également induits et gènes , respectivement, qui ne sont pas partagés entre les agents pathogènes A fum En outre, dans le modèle de Drosophila, R oryzae régulait négativement les gènes liés à la réponse immunitaire par rapport à A fumigatus . Les gènes qui sont régulés de manière différentielle par le gène igatus conidia induisaient un nombre plus élevé de gènes différentiellement exprimés dans les MNC que R oryzae. pathogènes fongiques peuvent fournir des voies par lesquelles l’immunité innée répond à ces différentes infections fongiques. Alors que les études ci-dessus ont été réalisées au niveau du génome entier des cellules humaines ou mouches, d’autres études ont mesuré la libération de cytokines individuelles importantes dans la réponse antifongique. , R oryzae induit significativement plus de libération de TNF-α et IL- par des MNC humaines saines que ne le fait Aspergillus spp in vitro. Tableau Ceci pourrait être attribué à la composition spécifique de la paroi cellulaire de R oryzae, qui contient plus de chitine que dans d’autres champignons , et ceci peut être un motif moléculaire associé à un pathogène stimulant plus puissant pour les phagocytes

Tableau Résumé Comparaison des interactions hôte-pathogène entre Aspergillus et divers zygomycètes Fonction Aspergillus fumigatus Rhizopus oryzae Rhizopus microsporus Absidia corymbifera Cunninghamella bertholetiae Reconnaissance PAMP TLR et TLR TLR ND ND ND gènes MNC régulés seulement par organisme, Non ND ND ND IL- sécrétion ND ND ND IL- sécrétion ND TNF-α sécrétion Phagocytose ND ND ND O-production ND Hyphalte dommages Fonction Aspergillus fumigatus Rhizopus oryzae Rhizopus microspore Absidia corymbifera Cunninghamella bertholetiae Reconnaissance de PAMP TLR et TLR TLR ND ND ND gènes MNC régulés seulement par organisme, Non ND ND ND IL – sécrétion ND ND ND IL- sécrétion ND Sécrétion de TNF-α Phagocytose ND ND ND O-production ND Dommages hyphallaux Plus les signes indiquent différents degrés d’activité. Abréviations: IL, interleukine; MNC, monocytes; ND, pas de données; O-, anion superoxyde; PAMP, modèle moléculaire associé à l’agent pathogène; TLR, récepteur Toll-like; TNF, facteur de nécrose tumoraleVue LargeComme les Aspergillus spp et les Zygomycètes pénètrent le plus souvent dans les voies respiratoires, l’identité et l’expression des cytokines libérées localement sont des données importantes. Lors de l’inhalation d’un fumigatus par des souris immunocompétentes, IL-, IL- et TNF-α Ces études montrent que les cytokines exercent leurs effets modulateurs sur les voies immunorégulatrices intrapulmonaires et sur les cellules effectrices qui inhibent la croissance de A fumigatus. Des études similaires sur les zygomycètes n’ont pas été réalisées. De plus, les phagocytes humains sains ingèrent moins efficacement les sporangiospores R oryzae que les fumigatus. De même, ils endommagent les hyphes de R oryzae moins efficacement que A fumigatus Parmi les différentes espèces de Zygomycètes, il existe des différences dans les dégâts des hyphes Par exemple, R oryzae et R microsporus sont également sensibles aux PMN, tandis que A corymbifera, moins virulent. espèce, est beaucoup plus endommagée par les phagocytes De même, l’explosion oxydative des PMN en réponse L’hydrocortisone a exercé un effet suppressif sur les dommages aux hyphes induits par les PMN de R oryzae à des concentrations ≥ mmol / L De même, la dexaméthasone μM a supprimé les hyphes. des dommages et la phagocytose de R oryzae dans une lignée de cellules phagocytaires embryonnaires D melanogaster

AUGMENTATION NUMÉRIQUE DE LA DÉFENSE HÔTE

Le facteur stimulant les colonies de granulocytes G-CSF et le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages GM-CSF augmentent le nombre de PMN circulants en stimulant la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices myéloïdes et réduisent la profondeur et la durée des neutropénies induites par la chimiothérapie, diminution de la fréquence des infections Leur administration serait potentiellement bénéfique dans la lutte contre la mucormycose. En règle générale, l’utilisation de G-CSF recombinant ou de GM-CSF pour accélérer le rétablissement de la neutropénie est biologiquement solide et appuyée par des essais randomisés. traitement adjuvant pour mucormycose avec G-CSF et GM-CSF ont été publiés , l’efficacité des cytokines recombinantes chez les patients neutropéniques ou non neutroféniques avec mucormycose n’a pas été évaluée par des essais contrôlés randomisés correctement alimentés Leur utilisation dans de tels cas doit être individualiséeGranulocyte transfusions sont une approche alternative pour l’augmentation n des défenses immunitaires invasives des hôtes phagocytaires contre les infections fongiques invasives Le traitement des donneurs avec G-CSF avec ou sans corticostéroïdes augmente le rendement en PMN, permettant une augmentation du nombre de cellules transfusées et des concentrations soutenues de leucocytes Actuellement, les données d’efficacité pour la transfusion de PMN dans les infections fongiques sont limitées, et les bénéfices potentiels doivent être comparés aux complications connues, y compris la détresse respiratoire, l’allo-immunisation et l’anaphylaxie. hôte neutropénique avec une infection menaçant le pronostic vital jusqu’à la guérison de la neutropénie Cette stratégie pourrait être utile en tant que prophylaxie secondaire chez des patients neutropéniques sélectionnés ayant une histoire de mucormycose active ou ayant subi une chimiothérapie cytotoxique D Kontoyiannis, données non publiées

AUGMENTATION FONCTIONNELLE DE LA DÉFENSE HÔTE

Preuve in vitro

La récupération immunitaire peut être accélérée par un traitement avec G-CSF, GM-CSF et interféron IFN γ G-CSF et GM-CSF stimulent la production de PMN et de MNC et augmentent leur activité antifongique IFN-γ augmente directement l’activité antifongique de cellules hôtes effectrices et induit le développement des réponses des lymphocytes T auxiliaires, qui augmente encore les défenses innées contre les champignons Ex vivo incubation de PMN provenant de receveurs de transplant avec G-CSF améliore l’éclatement oxydatif respiratoire contre Rhizopus sporangiospores De même, GM-CSF et IFN-γ augmentent l’activité antifongique des PMN de volontaires sains contre R oryzae, R microsporus et A Mycocladus ou Lichtheimia corymbifera Les deux explosions d’oxydation des PMN en réponse aux hyphes et aux dommages aux hyphes induits par les PMN étaient significativement plus faibles en réponse à Rhizopus spp. qu’en réponse à A corymbifera L’incubation de PMN avec IFN-γ et GM-CSF seul ou combiné a augmenté les dommages sur les hyphes induits par les PMN de toutes les espèces. Le traitement des PMN avec La combinaison d’IFN-γ et de GM-CSF a significativement augmenté la libération de TNF-α en réponse à R microsporus et A corymbifera hyphae IFN-γ réduit significativement la libération d’IL en réponse à tous les zygomycètes Bien que Rhizopus spp démontre une sensibilité réduite à l’antifongique L’activité des PMN humains, en comparaison avec A corymbifera, IFN-γ et GM-CSF, augmente les dégâts hypophysaires de tous les Zygomycètes, suggérant un rôle de l’IFN-γ et du GM-CSF dans la gestion de la mucormycose invasivePour évaluer la capacité du G-CSF administrés in vivo pour renforcer l’activité des PMN contre les agents pathogènes fongiques opportunistes, les niveaux d’activité antifongique des PMN obtenus chez des volontaires humains normaux avant et après l’administration de G-CSF ont été comparés à une destruction des A fumigatus et R oryzae et -fold, respectivement, contrairement aux Candida albicans G-CSF amorcés PMNs in vivo pour l’éclatement respiratoire soutenue en réponse aux extraits de Candida, Aspergillus, et Rhizopus Ces données suggèrent que le G-CSF pourrait avoir un rôle thérapeutique possible en tant qu’agent modifiant la réponse biologique au cours d’une infection fongique opportuniste On ne sait pas si une amélioration similaire se produit avec des phagocytes immunodéprimés.

Preuve in vivo

G-CSF, GM-CSF, ou IFN-γ a été administré avec des agents antifongiques pour le traitement de la mucormycose expérimentale GM-CSF a augmenté l’efficacité de l’amphotéricine B LAMB liposomale dans un modèle murin neutropénique d’infection disséminée par R oryzae, prolongeant significativement survie et réduction de la charge tissulaire L’utilisation de IFN-γ seule est inefficace et IFN-γ combiné avec LAMB n’améliore pas les résultats obtenus avec LAMB seul Dans un autre modèle neutropénique de mucormycose murine par R microsporus, posaconazole PSC en monothérapie et PSC combinés avec G-CSF ont été étudiés PSC et thérapie combinée réduit significativement la charge fongique dans les reins, alors qu’une réduction modérée de la charge fongique a été observée pour le reste des organes. La combinaison de G-CSF avec PSC n’affectait pas substantiellement l’efficacité antifongique de PSC. ]

Immunopharmacologie

Certains agents antifongiques exercent des effets immunomodulateurs sur l’immunité innée de l’hôte contre Candida et Aspergillus Une régulation potentielle de la réponse de l’hôte aux zygomycètes serait cliniquement importante L’activité antifongique des PMN de volontaires sains en association avec LAMB, complexe lipidique amphotéricine B, voriconazole VRC, et PSC contre R oryzae et R microsporus ont été étudiés et comparés à A corymbifera moins pathogène Alors que A corymbifera était plus sensible aux PMN que l’espèce Rhizopus, R microsporus semblait être le plus sensible aux effets combinés des formulations d’amphotéricine B avec les PMNs Par contre, le complexe lipidique de l’amphotéricine B présentait une activité synergique ou additive avec les PMN contre tous les champignons. Parmi les triazoles, le VRC mais pas le PSC ont montré un effet additif avec les PMN contre R. microsporus Ces résultats in vitro suggèrent que e sont spécifiques aux zygomycètes et aux agents antifongiques même pour les agents appartenant aux mêmes différences de classe d’effets immunopharmacologiques et pourraient soutenir l’administration concomitante d’agents antifongiques et de transfusions de PMN à des patients neutropéniques persistants atteints de mucormycose invasive

Zygomycètes

Chez les zygomycètes, l’infection à C. bertholletiae est moins fréquente en tant qu’agent étiologique de la maladie humaine mais provoque des infections plus agressives, réfractaires et fatales malgré un traitement antifongique. La réponse différentielle innée de l’hôte contre Cunninghamella et d’autres Zygomycètes en présence d’agents antifongiques. Les PMN humains seuls ou en association avec la caspofungine, la PSC et le VRC contre les hyphes de R oryzae, R microsporus et C bertholletiae ont été étudiés. C bertholletiae était plus résistant aux altérations des PMH induites par les PMN que les espèces Rhizopus. / L ou PSC et VRC à mg / L avec C bertholletiae et R oryzae et par caspofungine contre R microspore variait de% à% La lésion des hyphes induite par les PMN n’était pas modulée par une combinaison avec des agents antifongiques C bertholletiae induisait une diminution significative de l’IL- La libération de TNF-α par les PMN, comparée aux deux espèces de Rhizopus, a été libérée par les PMN exposés à la Zygomycetes Lamaris et al ont trouvé que la pré-exposition à la caspofungine augmente les dégâts des hyphes médiés par les PMN d’un certain nombre de champignons filamenteux Aspergillus et Aspergillus, y compris R oryzae En particulier, exposition antérieure de R oryzae à une concentration élevée de caspofungine mg / L avant que l’ajout de PMN n’induise le démasquage des β-glucanes et n’augmente significativement les dommages sur les hyphes induits par les PMN. Ces résultats soutiennent le mode d’action immunopharmacologique des échinocandines

CONCLUSIONS ET ORIENTATIONS FUTURES

Les phagocytes reconnaissent les zygomycètes principalement par TLR et répondent en libérant des cytokines et causant des dommages fongiques Bien que les cytokines améliorent l’activité antifongique des phagocytes in vitro, une telle augmentation doit encore être prouvée de façon convaincante in vivo. Les échinocandines et les amphotéricines B exercent une activité immunomodulatrice distincte sur les phagocytes neurologique. Une meilleure compréhension de la réponse normale de l’hôte à ces agents pathogènes devrait établir des objectifs objectifs pour l’augmentation immunitaire chez les hôtes immunodéprimés. Il est particulièrement important d’étudier dans quelle mesure, le cas échéant, il existe une variabilité intergenre et interspécifique dans l’interaction hôte-champignon. Connaissance du degré de virulence de ces espèces chez les sujets immunocompétents et immunodéprimés et chez les sujets immunodéprimés. r réponse à la réponse immunitaire innée de l’hôte et les agents antifongiques pourraient être utiles dans la sélection du traitement approprié des infections sévères et réfractaires causées par Zygomycetes Innovante in vivo et des essais cliniques seront nécessaires pour traduire ces progrès du laboratoire au chevet du patient. l’expression diffère entre A fumigatus et R oryzae, le profil d’expression des cytokines grâce à la future technologie de microarray facile à réaliser peut aider à un diagnostic plus précoce et à la surveillance de la réponse au traitement antifongique de la mucormycose

Remarques

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Avancées contre la mucormycose: un hommage à la mémoire et le courage de Hank Schueler», parrainé par le Henry Schueler & amp; Fondation

Conflits d’intérêts potentiels

E R a reçu une subvention de Pfizer, Gilead, Enzon, Schering et Wyeth; servi comme consultant pour Schering, Gilead, Astellas et Pfizer; DPK a reçu un soutien à la recherche et des honoraires de la part de Schering-Plough, de Pfizer, d’Astella Pharma, d’Enzon Pharmaceuticals et de Merck TJW. de Novartis, Astellas; Consultation: Novartis, Vestagen, iCo, Trius, Astellas, Sigma Tau et DraiusAll auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts Conflits potentiels que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués