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Deux médicaments ou trois équilibrant l’efficacité, la toxicité et la résistance à la prophylaxie post-exposition pour l’exposition professionnelle au VIH

Des milliers de travailleurs de la santé sont potentiellement exposés au virus de l’immunodéficience humaine VIH chaque année par l’intermédiaire de piqûres professionnelles acquises Les centres de contrôle et de prévention des maladies Atlanta, GA conseillent les travailleurs de la santé exposés à une exposition professionnelle à risque élevé. La nécessité d’une prophylaxie post-exposition antirétrovirale en temps opportun est courante, mais il existe peu de données sur l’efficacité et le régime optimal de prophylaxie pour prévenir la transmission. Nos objectifs étaient d’examiner la prophylaxie post-exposition antirétrovirale. des données humaines et animales limitées sur la prophylaxie post-exposition, pour élucider les facteurs qui influent sur le choix du médicament versus le traitement prophylactique optimal, et placer ces résultats dans un cadre mathématique pour guider la prescription de la PEP

Selon les estimations, les travailleurs de la santé aux États-Unis subissent des blessures percutanées acquises chaque année, exposant ces travailleurs au risque de contracter des pathogènes transmissibles par le sang, y compris le VIH La transmission du VIH par piqûre est rare; Il est estimé à un taux de% par exposition dans les analyses groupées des travailleurs de la santé exposés. La transmission par les muqueuses est plus rare, à un taux estimé de% par exposition Cependant, les CDC; Atlanta, GA système de déclaration volontaire a enregistré des cas d’infection à VIH / SIDA qui auraient été définitivement acquis par exposition professionnelle jusqu’en Décembre, ainsi que des cas possibles En outre, autant, -, les gens aux États-Unis ignorent leur statut sérologique séropositif et peuvent sans le savoir servir de sources de transmission virale aux travailleurs de la santé Parmi les patients hospitalisés dans les centres médicaux urbains, la séroprévalence estimée par le dépistage systématique du VIH peut atteindre [%] la transmission est rare, les piqûres accidentelles sont fréquentes et nécessitent une prise de décision rapide pour savoir si une PEP prophylaxie post-exposition est nécessaire et, si oui, le schéma PEP le plus approprié. Notre objectif était de passer en revue la littérature disponible concernant le PEP approche basée sur l’optimisation des décisions PEP face à des données limitées, et pour offrir des orientations futures pour la recherche PEP

Aperçu des données

Données PEP et recommandations La PEP a été administrée dans des études animales sur le virus de l’immunodéficience simienne SIV, ainsi que dans une seule étude rétrospective de cas-témoins chez des agents de santé traités par zidovudine en monothérapie Des études de macaques démontrent h après l’inoculation et prolongée au cours des jours est efficace dans la prévention de la transmission du VIS La durée du traitement dans ces études est un facteur important dans la prévention de la transmission; La semaine de PEP s’est révélée moins efficace que les semaines L’étude cas-témoins chez l’homme, complétée en, décrit les travailleurs de la santé devenus séropositifs après une exposition, comparés aux sujets témoins exposés qui n’avaient pas de séroconversion. -risques d’exposition visibles, comme des aiguilles visiblement contaminées ou une maladie avancée chez le patient source, cette étude a montré que la monothérapie PEP avec zidovudine diminue le risque de transmission par ~%% IC,% -% Etudes observationnelles de PEP professionnelle et communautaire En utilisant ces résultats et en extrapolant à partir de la littérature sur la prévention périnatale, les CDC ont élaboré des lignes directrices empiriques pour le traitement de l’exposition professionnelle au VIH . Ces recommandations suggèrent soit une prophylaxie médicamenteuse, soit une prophylaxie médicamenteuse. sur la base de la gravité perçue de l’exposition et du stade de la maladie du patient source

Table View largeTermine de téléchargementProphylaxie post-exposition prophylaxie Lignes directrices PEPTable View largeTélécharger diapositiveProphylaxie post-exposition prophylactiqueDirectives PEPDes données existent concernant l’efficacité et la sécurité à long terme des régimes PEP chez les travailleurs de la santé Cependant, plusieurs études de suivi à court terme des travailleurs de la santé et des patients recevant Bien que la taille des échantillons soit petite, il semble y avoir une plus grande incidence d’effets secondaires et d’arrêt du traitement médicamenteux par rapport aux schémas pharmacologiques [,,,,, ] Il n’y a pas de données publiées sur l’efficacité des régimes PEP-médicaments et drogues par rapport aux autres ou comparés à la zidovudine en monothérapie

les gammes explorées dans la sensibilité des tableauxTable View largeTélécharger des diapositivesEléments sélectionnés dans le modèle de conception avec des gammes explorées dans les analyses de sensibilitéPEP en pratique: comment les lignes directrices sont-elles utilisées? En pratique, PEP peut être surutilisé De & gt; appels à la ligne téléphonique PEP des cliniciens nationaux, cliniciens expérimentés répondant aux appels recommandés arrêtant ou ne débutant pas la PEP en% des consultations En outre,% des appelants ont déclaré avoir reçu la PEP après un événement qui n’était pas une exposition réelle PEP, les régimes les plus couramment prescrits aux États-Unis et en Europe utilisent des médicaments Les préférences individuelles et les émotions peuvent finalement guider les décisions de traitement Bien que la perception des travailleurs de la santé est qu’un traitement médicamenteux est l’option la plus conservatrice. l’interruption prématurée peut menacer l’efficacité globale d’un schéma thérapeutique anti-dopaminergique. Le PEP mieux que le PEP-médicamenteux Depuis, l’utilisation au moins d’un traitement antirétroviral combiné est devenue la norme de soins pour le traitement de l’infection VIH, améliorant globalement Résultats pour les patients infectés L’objectif du traitement de l’infection par le VIH est la suppression soutenue de l’ARN du VIH L’expérience a montré que, pour parvenir à la suppression, la thérapie devrait attaquer le virus sur plusieurs sites d’action – ainsi, l’attrait des schémas médicamenteux Cependant, l’objectif de prévention de la transmission diffère de celui du traitement. est d’éviter que de petites quantités de virus n’établissent une infection dans les ganglions lymphatiques, événement rare même en l’absence de prophylaxie Bien que l’étude des agents de santé ayant utilisé la zidovudine pour la PEP ait été réalisée avant l’émergence d’une résistance antirétrovirale significative, même un seul médicament utilisé pendant plusieurs jours est relativement efficace pour neutraliser le virus sauvage transmis par une piqûre d’aiguille Parce que la PEP en monothérapie est si efficace et parce qu’une cause importante d’échec PEP est une durée de traitement inadéquate, une priorité sous-estimée assure l’achèvement du coursLe CDC recommande l’utilisation d’un régime anti-drogue pour les expositions à haut risque, tels que ceux provenant de bâtons profonds et pénétrants avec Cependant, les schémas médicamenteux, qui comprennent souvent un inhibiteur de la protéase, ont été associés à des effets secondaires plus fréquents et à une diminution de l’observance du traitement [-,,,]. Les risques potentiels comprennent les événements indésirables graves attribués aux régimes à base de névirapine dans les médicaments, y compris les cas d’hépatite fulminante, dont l’un nécessite une transplantation hépatique. La non-observance est plus fréquente chez les patients sous PEP que chez les patients traités par antirétroviraux pour une infection connue au VIH. Par exemple, Quirino et al ont comparé la tolérabilité du PEP-médicament avec celle de la chimiothérapie pour les patients infectés par le VIH. et ont trouvé que les taux de toxicité antirétrovirale étaient plus élevés chez les bénéficiaires du PEP que chez les patients infectés par le VIH%, et le taux de Chez les patients infectés par le VIH, l’augmentation du traitement était plus élevée que chez les patients infectés par le VIH. Ainsi, la notion acceptée de traitement médicamenteux contre le VIH devrait être contestée dans le contexte de la prophylaxie. Seule l’étude cas-témoin publiée sur les PEP collectées a été réalisée avant l’avènement des multirésidus antirétroviraux et l’émergence généralisée de virus pharmacorésistants. La résistance aux antirétroviraux chez les patients infectés par le VIH a augmenté dans les villes nord-américaines. la résistance à ⩾ médicament a été estimée à% ; Les données sur le traitement des infections à VIH pharmacorésistantes suggèrent que la suppression de la charge virale est possible mais est généralement retardée par rapport au traitement du virus de type sauvage Bien que les implications de la pharmacorésistance primaire sur l’efficacité de la PEP ne soient pas connues, il existe des échecs documentés de PEP chez les travailleurs de la santé dans lesquels certaines souches de VIH montraient une sensibilité réduite aux médicaments [,,] la pharmacorésistance est courante, un troisième médicament dans le régime contribuerait à assurer qu’au moins un médicament est actif contre le virus potentiellement transmis. Conformément aux directives du CDC, si le virus du patient source est connu ou soupçonné d’être résistant à un médicament individuel, la sélection de médicaments auxquels le virus de la personne source est peu susceptible d’être résistant est recommandée; la consultation d’experts est conseillée “[, p] Les fournisseurs de PEP doivent déterminer où les situations individuelles s’inscrivent dans le spectre de la sévérité de l’exposition et comment prendre en compte la résistance virale potentielle dans les décisions de prescription

Une approche à la prise de décision Pep

L’équilibre entre la toxicité médicamenteuse et l’arrêt concomitant du traitement médicamenteux d’une part, et la pharmacorésistance et le besoin potentiel de régimes PEP plus puissants d’autre part, rendent la stratégie prophylactique optimale peu claire. La transmission professionnelle du VIH est rare, L’une des façons d’explorer cet équilibre consiste à utiliser la modélisation décisionnelle pour synthétiser les avantages globaux des schémas de la PEP – et de la drogue pour les expositions professionnelles au VIH.

Présentation du modèle

Nous avons conçu un modèle de décision pour comparer le nombre de transmissions de VIH liées au travail pour toutes les piqûres d’aiguilles d’une figure source infectée. Le modèle de décision conçu à l’aide de DATA, version; Le chiffre de TreeAge Software commence par une exposition professionnelle à un patient infecté par le VIH et évalue le nombre d’infections sous chacune de ces stratégies: pas de PEP, de drogue PEP et de drogue PEP Annexe La prophylaxie à deux médicaments consiste en inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse zidovudine et la lamivudine; Le virus de la PEP se compose de zidovudine et de lamivudine plus un inhibiteur de la protéase indinavir ou nelfinavir. Le virus du patient source peut être sensible ou résistant au régime PEP utilisé. Chaque patient PEP peut présenter une toxicité médicamenteuse et l’arrêt du traitement médicamenteux. reflète la proportion de personnes qui arrêtent le médicament avant de suivre un cours d’une semaine complète; ceci peut être dû à la toxicité du médicament, à la complexité du régime ou à la perception par le bénéficiaire du PEP que la PEP est inutile. Enfin, l’efficacité du traitement médicamenteux et médicamenteux est incluse pour déterminer la probabilité de prévenir l’infection par le VIH. quelle PEP diminue la probabilité de transmission du VIH Les résultats du modèle sont le nombre de transmissions du VIH par, les travailleurs de la santé après les piqûres d’aiguilles à haut risque d’une source infectée

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Modèle de prophylaxie post-exposition PEP après une piqûre à haut risque Chaque cercle ouvert incomplet sans autre embranchement représente une branche de l’arbre identique au cercle ouvert terminé. Les valeurs de toxicité, d’arrêt et d’efficacité varient selon les branches. Tableau Figure View largeTélécharger la diapositive Modèle de prophylaxie post-exposition PEP après une piqûre à haut risque Chaque cercle ouvert incomplet sans autre embranchement représente une branche de l’arbre identique au cercle ouvert complété directement au-dessus. Les valeurs de toxicité, d’arrêt et d’efficacité varient table de branches

Une approche pour traiter les données et l’incertitude

Les paramètres d’entrée du modèle ne sont pas disponibles dans la littérature. L’un des avantages de l’utilisation d’un cadre de modélisation est la possibilité d’explorer d’autres estimations de paramètres basées initialement sur l’opinion d’experts en utilisant des analyses de sensibilité, Étant donné le manque de conseils sur la façon d’équilibrer l’impact des paramètres clés, nous pouvons utiliser le modèle de décision pour examiner des variables, telles que l’efficacité de la PEP, la prévalence de la résistance de fond, la toxicité et l’arrêt de la médication, et d’établir des seuils auxquels la stratégie PEP optimale pourrait changer

Résultats du modèle

Lorsque nous appliquons les données disponibles dans la littérature au modèle décrit ci-dessus, nous constatons que sans PPE, des cas de transmission du VIH se produiraient par piqûres à risque élevé, c.-à-d. Un taux de transmission de% par rapport à Cependant, la PPE-Drogue était la stratégie préférée, avec un taux de transmission du VIH attendu par aiguille d’aiguille à risque élevé – moins de cas qu’avec la PEP toxicité et l’arrêt du traitement. le taux de toxicité pour le PEP-drogue et drogue dans les analyses de sensibilité unidirectionnelle et a trouvé le seuil de toxicité auquel la stratégie préférée change Comme le régime-médicament devient moins toxique, il devient le choix optimal Par exemple, -le médicament PEP est préféré lorsque les taux de toxicité étaient de% pour la PEP-drogue mais de% pour la PEP-drogue Cependant, le régime-médicament était favorisé si -le médicament PEP avait un taux de toxicité de & lt;% Nous avons effectué des analyses similaires sur le taux d’abandon. dru La PEP est préférée quand le% de personnes prenant le PEP de drogue et le% de personnes prenant le PEP de drogue n’a pas accompli le cours. Cependant, le PEP de drogue était favorisé si son taux d’abandon a diminué à & lt;% ou si le – L’efficacité de la pharmacorésistance et l’augmentation incrémentielle de l’efficacité du PEP sur le PEP par rapport à la drogue étaient également importantes. Lorsque le virus source du patient était sensible au régime médicamenteux, le PEP nécessaire était nécessaire. être au moins% efficace, c.-à-d. un taux de transmission de% pour devenir l’option de traitement préférée, comparé au pourcentage estimé d’efficacité, c.-à-d. un taux de transmission de% pour le régime médicamenteux. Le taux de transmission de la PPE était supérieur à%, c.-à-d. un taux de transmission de%, comparé au% d’efficacité pour le PEP -drug, un taux de transmission de%, le traitement médicamenteux étant favorisé. virus résistant de -drug contre PEP, le PEP était le traitement préféré lorsqu’il était% plus efficace que le PEP -drug. Cela signifie, par exemple, que le PEP -drug était la meilleure option lorsque le PEP était efficace, c’est-à-dire un taux de transmission de -le médicament PEP était% efficace, c.-à-d. un taux de transmission de% Si% de la population source hébergeait un cas de base de virus résistant,%, le régime -drogue était favorisé Efficacité, abandon et résistance Ce modèle permet également d’explorer l’interaction Nous avons utilisé le modèle pour explorer l’interaction entre le taux de résistance aux antirétroviraux, l’efficacité de la PEP «drogue» et la probabilité d’interrompre la consommation de drogues. Nous avons constaté que l’efficacité accrue de – Par exemple, lorsque la prévalence de la pharmacorésistance était de%, à l’inclusion, l’efficacité augmentée de% de la ligne verticale, le PEP-drogue était l’option préférée seulement si a été interrompu <% du temps À mesure que l'efficacité de la PPE-drogue augmente, des taux plus élevés d'arrêt du traitement pourraient être acceptables et favoriser l'utilisation du PEP-drogue.

Figure View largeTélécharger la diapositive Analyse de sensibilité multiple du taux de prophylaxie post-exposition médicamenteuse Arrêt du PEP versus efficacité Ligne solide sombre, cas de référence avec une prévalence de pharmacorésistance de% Pour chaque prévalence de résistance médicamenteuse, à savoir%,% ou%, la zone inférieure la ligne correspondante favorise le PEP et la zone au-dessus de la ligne favorise le PEP. La zone où le PEP-drug est préféré pour le% de prévalence de résistance est représentée par la plus grande surface au-dessus et à gauche de la ligne grise en pointillé. détailsFigure View largeTélécharger la diapositiveMultiway analyse de la sensibilité du taux de prophylaxie post-drogue d’exposition PEP discontinuation versus efficacité ligne solide sombre, cas de base avec une prévalence de résistance aux médicaments de% Pour chaque prévalence de résistance aux médicaments à savoir,%,% ou%, la zone ci-dessous la ligne correspondante favorise le PEP -drug et la zone au-dessus de la ligne favorise le PEP -drug La zone où -PROP de drogue est préféré pour% prévalence de résistance est représentée comme la zone plus grande au-dessus et à gauche de la ligne grise en pointillé Voir les résultats modèles pour plus de détails Nous avons également examiné comment les prévalences alternatives de virus pharmacorésistants modifient la décision PEP en termes d’efficacité et de taux d’abandon. demeurait favorisé si la prévalence de la pharmacorésistance était augmentée à%, même avec un taux d’abandon de À des prévalences plus faibles de résistance aux médicaments – par exemple,% – la PPE était plus souvent utilisée, car les taux d’abandon -les médicaments anti-PPE étaient moins susceptibles d’être compensés par l’efficacité potentielle acquise par le troisième médicament

Orientations futures pour la recherche Pep

Bien que la thérapie antirétrovirale combinée ait amélioré la suppression virale chez les patients infectés par le VIH et empêche la transmission materno-fœtale du virus , les données publiées sur l’utilité du traitement antirétroviral prophylactique concernent uniquement la zidovudine. Pour prévenir la transmission du VIH causée par des expositions professionnelles, comparé à l’effet de la zidovudine seule, n’a jamais été étudié de manière prospective. Contrairement aux pratiques actuelles d’utilisation de la PEP-drogue, ce modèle de décision suggère que le PEP peut dans bien des Moins de cas de transmission du VIH après une exposition professionnelle à haut risque C’est parce qu’il est susceptible d’être presque aussi efficace, mieux toléré, et les schémas thérapeutiques sont plus souvent complétés, comparé à un régime PEP-médicamenteux. La comparaison entre la toxicité médicamenteuse et la toxicité médicamenteuse pour les expositions professionnelles aiderait à déterminer si l’augmentation de la toxicité l’emporte sur l’amélioration de l’efficacité De plus, la compilation de données sur la santé au travail sur la toxicité subie par les travailleurs de la santé, ainsi que sur les taux de suivi et de non-adhésion au PEP, raffinerait nos estimations. De même, ce modèle suggère qu’un prédicteur important du régime PEP optimal est le prévalence de base de la résistance aux antirétroviraux; Une fois la prévalence de la pharmacorésistance augmentée à>%, la PPE-drogue est préférée. Les prestataires de PPE doivent être conscients des taux de résistance virale locale comme un facteur important et doivent choisir les régimes PEP en conséquence. En l’absence de données disponibles, nous pouvons utiliser différentes variables qui interagissent dans cette décision complexe Toutefois, de tels exercices de modélisation doivent être interprétés dans le contexte de leurs limites. Ce modèle ne permet pas de modifier le régime en cas de toxicité, ni de choix de régime basé sur les profils de résistance aux médicaments. le virus du patient source Les données sur le rôle de la pharmacorésistance dans la diminution de l’efficacité des médicaments sont limitées Nous avons peut-être surestimé le nombre absolu de transmissions en supposant que toutes les expositions sont à haut risque; cependant, le nombre absolu de cas est moins pertinent que le nombre relatif de cas pour déterminer la stratégie optimale. La prévalence de la pharmacorésistance locale – un autre paramètre important pour la détermination de la meilleure stratégie dans le modèle – n’est souvent pas disponible. Bien que la transmission professionnelle du VIH soit rare, la nécessité de prendre une décision rapide sur la PPE sur la base des meilleures données disponibles est un problème courant et urgent les prestataires de PPE devraient il est clair que l’objectif de la PPE est différent de celui du traitement du VIH, et qu’ils ne devraient pas se concentrer uniquement sur la suppression du VIH, mais aussi sur l’achèvement d’un traitement d’une semaine qui s’est avéré critique dans les études animales. de l’information sur le patient source, la connaissance de la prévalence de la pharmacorésistance locale peut aider à décider quand ajouter un troisième médicament à un régime PEP Cette analyse est effectuée sur Les antécédents de traitement antirétroviral et de génotype VIH du patient source individuel doivent être recherchés d’urgence, si disponibles, car cette information est essentielle pour guider le régime PEP optimal. et le traitement de la toxicité des médicaments peut améliorer les taux d’adhérence et, par conséquent, l’efficacité globale de la PEP

Conclusions

En conclusion, nous avons passé en revue les données actuelles concernant l’utilisation optimale de la PEP VIH, les lignes directrices sur la prophylaxie CDC et les facteurs importants à prendre en compte dans la décision de prescription PEP Motivée par l’incertitude des directives, nous avons utilisé une approche de modélisation Dans la décision PEP entre le risque de transmission du VIH, la toxicité PEP, l’arrêt de la PEP et la prévalence de la résistance aux antirétroviraux Dans bien des cas, le bénéfice d’un traitement antirétroviral complet dépasse le bénéfice de l’ajout d’un troisième antirétroviral. les schémas thérapeutiques à base de PEP, en particulier dans les zones de faible résistance aux antirétroviraux, doivent continuer à être considérés comme raisonnables

Annexe A

Modèle de conception

Nous avons utilisé des études d’observation de la PEP professionnelle et communautaire et du registre CDC HIV PEP pour inclure dans le modèle les risques de toxicité médicamenteuse et le tableau d’arrêt thérapeutique. L’efficacité de la PEP pour prévenir la transmission était de% en zidovudine en monothérapie. La probabilité de transmission a été calculée en multipliant la probabilité de transmission sans PEP% par – efficacité Nous avons obtenu la prévalence de base de la résistance antirétrovirale chez un patient source donné dans la littérature [,, -], incluant une étude des patients sur des sites aux Etats-Unis pendant – , ainsi que chez des patients récemment infectés par le VIH

HYPOTHÈSES

En l’absence de données, nous avons fait les hypothèses suivantes dans le cas de base de l’analyse L’efficacité de -drogue PEP est la même que celle observée pour la zidovudine en monothérapie soit% L’efficacité de la prévention d’une transmission incomplète de PEP était équivalent à celui sans PPE, c.-à-d. aucun bénéfice partiel à court terme, comme démontré dans les modèles animaux La probabilité de toxicité reflète les effets secondaires les plus fréquemment rapportés dans la littérature et exclut le risque des événements indésirables les plus rares. insuffisance hépatique fulminante La probabilité que le patient source ait une seule classe de résistance médicamenteuse est indépendante de la stratégie choisie En cas de pharmacorésistance, l’efficacité du médicament dans la prévention de la transmission est réduite Tableau

Remerciements

Nous remercions Robert T Morris et Heather E Smith, pour leur assistance technique, et A David Paltiel, pour son examen critique du manuscrit. Soutien financier L’Institut national des allergies et des maladies infectieuses accorde KAI, ROAI et PAI