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Effet de la concentration inhibitrice minimale de la vancomycine sur le résultat de l’endocardite à Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline

Dans cette analyse rétrospective d’une cohorte prospectivement recueillie de patients atteints d’endocardite à côtés gauches et atteints de Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline et traités à la cloxacilline, la mortalité hospitalière était plus élevée chez les patients atteints d’endocardite à souches inhibitrices de la vancomycine ≥ μg / mL

Contexte Staphylococcus aureus endocardite a un taux de mortalité élevé La concentration inhibitrice minimale de vancomycine MIC a été montré pour affecter le résultat de la bactériémie S aureus méthicilline-résistante, et des données récentes indiquent un effet similaire sur la bactériémie S aureus méthicilline-sensibles Nous visons à évaluer l’effet Nous avons analysé une cohorte de patients atteints d’IE dans un seul hôpital tertiaire. La vancomycine, la daptomycine et la cloxacilline MIC ont été déterminées par des souches de E-test S. aureus ont été classées par catégorie. comme faible vancomycine MIC & lt; μg / mL et CMI de vancomycine élevée ≥ μg / mL Le principal critère d’évaluation était la mortalité à l’hôpital. Résultats Nous avons analysé des patients atteints d’EI du côté gauche traités à la cloxacilline, dont% avaient une CMI vancomycine & lt; μg / mL et% a CMI de vancomycine ≥ μg / mL La mortalité hospitalière était de% n = / chez les patients ayant une CMI de vancomycine faible et de n = / chez ceux ayant une CMI de vancomycine élevée. P = Aucune corrélation n’a été trouvée entre l’oxacilline MIC et vancomycine ou daptomycine MIC L’analyse de régression logistique a montré qu’une CMI plus élevée de la vancomycine augmentait la mortalité intra-hospitalière – nombre de chances égal,; % d’intervalle de confiance, – après ajustement pour l’âge, l’année de diagnostic, les complications septiques et l’endocardite compliquée non-stérileConclusions Nos résultats indiquent que la MIC de vancomycine pourrait être utilisée pour identifier un sous-groupe de patients atteints de S aureus sensibles à la méthicilline. le résultat d’infections staphylococciques avec une CMI de vancomycine plus élevée ne peut pas être expliqué uniquement par une pharmacocinétique sous-optimale des antibiotiques

Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline, endocardite gauche, cloxacilline, concentration minimale inhibitrice de la vancomycine, mortalitéStaphylococcus aureus est la principale cause d’endocardite infectieuse IE dans le monde entier L’endocardite à S aureus à valve native est plus fréquemment causée par S. aureus sensible à la méthicilline. cas d’endocardite causée par S. aureus résistant à la méthicilline [SARM], entraînant une incidence plus élevée d’événements emboliques, un besoin réduit de chirurgie et une mortalité plus élevée que l’endocardite à valve native non S aureus Malgré des progrès considérables dans le diagnostic et la chirurgie et la prise en charge médicale, la mortalité hospitalière de l’endocardite à MSSA est restée inchangée à environ% au cours des dernières décennies Au cours des dernières années, plusieurs études ont abordé la question de la mortalité élevée associée à la bactériémie à SARM. Il a été montré que le MIC conférait un pronostic plus mauvais à la bactériémie à SARM Les résultats de f la seule étude à analyser l’effet de la vancomycine MIC sur le résultat de l’endocardite à SARM a révélé une bactériémie persistante plus fréquente et une incidence plus élevée d’insuffisance cardiaque et de mortalité lorsque le MIC de la vancomycine était & gt; mg / L; Cependant, la taille de l’échantillon était trop petite pour tirer des conclusions fermes. Une forte association entre la vancomycine MIC et le résultat de la bactériémie à SASM a été récemment rapportée, quel que soit le traitement antibiotique administré antistaphylococcique pénicilline ou vancomycine L’étude de Holmes et al. augmentation de la mortalité chez les patients avec une MIC de vancomycine & gt; mg / L En outre, le choix de l’antibiotique vancomycine ou bêtalactam pour le traitement de la bactériémie à S aureus n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la mortalité journalière dans le modèle multivariable En outre, dans un autre article par les mêmes auteurs, le MIC de vancomycine était indépendant. Cette constatation est très pertinente, car elle démontre qu’une CMI de vancomycine plus élevée est un facteur pronostique de mortalité dans la bactériémie à S aureus, indépendamment de la résistance à la méthicilline ou au traitement. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à cette constatation restent inconnus et les données pour les patients atteints d’endocardite à SASM manquent. Le but de cette étude était d’analyser si la CMI de la vancomycine pouvait être un marqueur pronostique dans l’endocardite à MSSA traitée par la cloxacilline.

Méthodes

Nous avons conçu une analyse rétrospective d’une cohorte collectée prospectivement à Hospital Clínic de Barcelone, un centre d’enseignement tertiaire de soins tertiaires en Espagne. Tous les cas consécutifs d’EI diagnostiqués dans notre centre ont été collectés dans un formulaire de rapport de cas et une base de données prospective. Les patients ayant survécu ont été suivis pendant au moins une année Tous les patients atteints d’endocardite à SASM ont été traités par cloxacilline g / heure par voie intraveineuse selon les directives de l’American Heart Association Nous avons inclus Seulement les patients avec endocardite confirmée Pendant toute la période d’étude, l’équipe senior responsable des patients atteints d’endocardite est restée inchangée AM, MA, SN, JCP, CAM, JMG, FM et JMM Nous avons inclus seulement les patients avec endocardite confirmée

Définitions

Le diagnostic d’endocardite confirmée était basé sur les critères de Duke modifiés L’endocardite compliquée septique était définie comme une endocardite avec septicémie sévère ou choc septique au diagnostic, tous deux définis après la conférence internationale sur les septicémies Nous avons défini l’endocardite compliquée non endogène comme une endocardite avec & gt; des complications suivantes: embolie systémique, abcès périannulaire et insuffisance cardiaque ou rénale au départ ou au cours des premières semaines de suivi

Déterminations MIC de la vancomycine

Les souches de S aureus ont été recueillies et conservées à – ° C. Les isolats sélectionnés ont été décongelés et utilisés pour déterminer les CMI de l’oxacilline, de la vancomycine et de la daptomycine.

Point de terminaison principal

Le critère d’évaluation principal était la survie à l’hôpital La survie à un an a été analysée en tant que critère d’évaluation secondaire

Analyses statistiques

Les variables catégoriques sont exprimées en pourcentage et comparées avec le test exact de Fisher ou Fisher Les variables continues sont exprimées en moyennes ou médianes selon l’homogénéité et comparées en utilisant le test t ou le test de Mann-Whitney. La survie a été analysée par la méthode de Kaplan-Meier. ont été comparés en utilisant le test du log-rank. Les corrélations ont été calculées en utilisant le test de Spearman. Nous avons utilisé une analyse de régression logistique par palier pour identifier les variables indépendantes associées à la mortalité annuelle et avons inclus ces variables avec P & lt; dans l’analyse univariable A -tailed P value & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

RÉSULTATS

Chirurgie d’urgence Jours médians de fièvre IQR – – Bactériémies prolongées Traitement initial à la gentamicine%% Rechutes%% Mortalité Mortalité intra-hospitalière%% Mortalité à un an%%% Variable Vancomycin MIC & lt; μg / mL n = vancomycine CMI ≥ μg / mL n = P Valeur Âge moyen SD Sexe masculin Comorbidités Diabète Cirrhose du foie Insuffisance rénale chronique Infection par le VIH Autre immunosuppressiona Utilisation de drogues intraveineuses Maladie cardiovasculaire sous-jacenteb Score médian de Charlson IQR – – Type d’endocardite Valve native Valve prothétique Acquisition Communauté acquise Nosocomial Healthcare Implication valvulaire Aortic Mitral Tricuspide mitral Tricuspide aortique Mitrale aortique Inconnue Présence de végétationsc Année du diagnostic & lt; – – – – Complications Insuffisance rénale Insuffisance rénale Emboles systémiques Emboles métastases ostéoarticulaires Ostéoarticulaire périanulaire Traitement chirurgical Chirurgie d’urgence Jours médians de fièvre IQR – – Bactériémies prolongées Traitement initial par la gentamicine%% Rechutes%% Mortalité Mortalité intra-hospitalière%% Mortalité à un an %% Les données sont No% sauf indication contraire. Abréviations: CNS, système nerveux central; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; MIC, concentration inhibitrice minimale; SD, écart-type a Immunosuppression inclus transplantation n = et néoplasme actif n = b Maladie cardiovasculaire sous-jacente inclus les patients suivants peuvent avoir: valve prothétique mécanique n =, sclérose valvulaire aortique n =, valve prothétique biologique n =, dispositif intracardiaque n =, maladie valvulaire rhumatismale n =, épisode antérieur d’endocardite infectieuse n =, maladie de la valvule mitrale n =, myocardiopathie hypertrophique n = et valvule aortique bicuspide n = c En ce qui concerne les végétations détectées par échocardiographie, aucune différence de taille n’a été trouvée selon taille médiane de la vancomycine MIC, mm [IQR, – mm] vs mm [IQR, – mm] chez les patients avec faible et haute MIC de vancomycine, respectivement; P = d Les métastases ostéoarticulaires comprenaient: l’arthrite septique n =, l’ostéomyélite vertébrale n = et l’ostéomyélite non vertébrale n = e hémocultures positives ≥ jours après le traitement antimicrobienFigure Vue largeTélécharger le graphiqueKaplan-Meier graphique de survie de la mortalité aux jours de suivi Mortalité hospitalière en fonction de la concentration minimale inhibitrice de la vancomycine Abréviation: CMI, concentration minimale inhibitriceFigure Voir grandTélécharger le graphiqueCarte de survie de Kaplan-Meier de la mortalité aux jours de suivi mortalité hospitalière selon la concentration inhibitrice minimale de la vancomycine Abréviation: CMI, concentration inhibitrice minimale Mortalité hospitalière était% patients; la mortalité à l’année de suivi était de% patients La cause de décès à l’hôpital comprenait les complications chirurgicales n =, défaillance multiviscérale n =, choc septique n =, accident vasculaire cérébral n =, autres embolies n =, insuffisance cardiaque n =, arythmies n =, et infection nosocomiale n = Trois patients supplémentaires sont décédés après la sortie de l’hôpital, en raison d’une insuffisance cardiaque, en raison d’un événement arythmique, et de cause inconnue Aucune différence dans la cause du décès selon MIC Vancomycin ont été détectés. Les facteurs de risque associés à la mortalité hospitalière L’année de diagnostic de l’endocardite n’était pas associée à des variations du risque de mortalité. L’endocardite compliquée non septique était associée à une mortalité plus élevée et l’endocardite septique compliquée augmentait la mortalité hospitalière. Les patients atteints d’endocardite La souche de MSSA avec une CMI de vancomycine ≥ μg / mL avait un facteur de risque de mortalité plus élevé [OR],; % intervalle de confiance [IC], – Enfin, l’âge a été forcé dans le modèle logistique final, bien qu’il n’ait pas modifié le risque de mortalité OU; % CI, – Tableau Modèle de régression logistique des variables évaluées comme prédicteurs de la mortalité hospitalière chez les patients atteints d’endocardite à Staphylococcus aureus Variable Catégorie Non Mortalité intra-hospitalière Non% Analyse univariée Analyse multivariée OU% CI P Valeur OU% CI P Valeur Age Age ≥ – – un Age & lt; Année du diagnostic – – … … – Endocardite septique compliquée Oui – – Non Endocardite compliquée non consanguine Oui – – Non Ciclomycine MIC ≥ μg / mL – – & lt; μg / mL Catégorie de variable Non Mortalité intra-hospitalière Non% Analyse univariée Analyse multivariée OU% CI P Valeur OU% CI P Valeur Âge Âge ≥ – -a a Âge & lt; Année du diagnostic – – … … – Endocardite septique compliquée Oui – – Non Endocardite compliquée non consanguine Oui – – Non Ciclomycine MIC ≥ μg / mL – – & lt; μg / mL Abréviations: IC, intervalle de confiance; MIC, concentration inhibitrice minimale; OR, odds ratioa L’âge variable a été forcé dans le modèle de régression final pour des raisons théoriques

DISCUSSION

en raison des propriétés pharmacocinétiques / pharmacodynamiques de la vancomycine L’aire sous la courbe AUC / MIC & gt; Comme pour le traitement des cas de bactériémie à SARM avec une CMI de vancomycine de μg / mL en utilisant une dose de vancomycine de mg / kg / heure, nous aurions des concentrations résiduelles et un rapport ASC / CMI autour de la vancomycine. mg / L et, respectivement , qui est clairement sous le seuil idéal d’efficacité clinique, il est recommandé d’augmenter la dose de vancomycine pour atteindre des concentrations minimales de – mg / L Cependant, dans des modèles expérimentaux d’endocardite à SARM causée par des souches avec une CMI de vancomycine de μg / mL, aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée dans le pourcentage de végétations stériles ou le nombre d’unités formant des colonies de SARM dans les végétations entre les animaux traités avec les doses recommandées de vancomycine et ceux traités avec des doses plus élevées. En outre, lorsque nous avons ajusté les doses de vancomycine pour atteindre une AUC / MIC & gt; ou plus élevé dans un autre modèle expérimental d’endocardite à SARM, le taux de stérilisation et la réduction de la densité bactérienne dans les végétations ne s’améliorent pas après comparaison des souches avec une CMI vancomycine de, et μg / mL Ainsi, des doutes surgissent le manque d’efficacité de la vancomycine pour traiter la bactériémie à SARM ou l’endocardite causée par des souches à forte vancomycine MIC seulement par le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique de la vancomycine Dans la relation entre la vancomycine MIC et le pronostic de la bactériémie à S aureus traitée par la cloxacilline et l’endocardite gauche Des hypothèses sur les facteurs pathogènes-dépendants pourraient influencer le résultat final. Une hypothèse est que les souches avec un CMI vancomycine élevé pourraient être associées à des complexes cloniques spécifiques de la MSSA. Cependant, la plupart des CEMS impliquées dans le développement de l’endocardite dans une étude locale et une étude internationale étaient CC et, dans une moindre mesure, CC En outre, les gènes associés à l’endocardite prédominaient seulement dans CC Cependant, parce que cette association entre S aureus CC et endocardite a été trouvée dans des études de – et -, il n’y a aucune donnée pour soutenir que CC est maintenant associée à un risque plus élevé d’endocardite Une autre hypothèse est qu’un phénotype de vancomycine MIC plus élevé pourrait être associé à des souches plus de facteurs de virulence Cependant CC implique un risque accru d’endocardite chez l’homme, bien que dans les modèles animaux la virulence est atténuée Ceci est dû aux polymorphismes mononucléotidiques chez S aureus CCAgrC et hla qui limitent ce microorganisme au milieu hospitalier, où il peut causer endocardite chez des hôtes plus fragilisés Enfin, le MIC de la vancomycine pourrait être associé à des mutations dans le gène auxiliaire régulateur ag, qui, associé au régulateur accessoire staphylococcique sarA, régule la formation du biofilm S aureus Beenken et al a montré que des mutations Cela conduit à une augmentation de la formation de biofilms et à un risque accru d’embolie et à une diminution de la sensibilité aux antibiotiques Une étude récemment publiée a montré que les souches de SASM présentant une sensibilité réduite à la CMI de la vancomycine ≥ μg / mL présentaient une prévalence significativement plus élevée de polymorphismes dans agrII, quel que soit le complexe clonal, bien qu’une tendance à une CMI de vancomycine plus élevée ait été identifiée. Dans notre étude, des études supplémentaires visant à clarifier la signification clinique d’un phénotype élevé de la CMI de la vancomycine sont urgentes. Une association entre la CMI de la vancomycine et le résultat de l’endocardite à MSSA est confirmée, nous devons déterminer si elle peut expliquer les différences de mortalité observées pour S aureus gauche IE à travers le monde et si les épisodes d’IE causés par une souche avec un haut MIC de vancomycine doivent recevoir un traitement plus agressif, par exemple, chirurgie cardiaque précoce ou des régimes antibiotiques plus puissants Dans le monde entier, des différences dans la mortalité de l’endocardite à S aureus om différent clustering de S aureus avec un phénotype de vancomycine élevé MIC plutôt que de différentes stratégies de gestion nationalesNotre étude est soumise à une série de limitations Il s’agit d’une étude observationnelle dans un centre unique, tertiaire, référence pour les patients atteints d’IE Parce que le nombre de cas analysés De plus, la clonalité et la virulence des souches de MSSA n’ont pas été analysées selon le phénotype MIC de la vancomycine. En conclusion, un MIC de vancomycine plus élevé a donné un mauvais pronostic pour la gauche. Bien que ces résultats nécessitent une confirmation dans d’autres études, cette approche simple peut être utilisée pour stratifier le risque de mortalité des patients atteints d’endocardite à S aureus. Nos résultats suggèrent également que le pire résultat des infections staphylococciques avec une vancomycine plus élevée. La MIC ne peut pas être expliquée uniquement par une pharmacocinétique sous-optimale de antibiotiques

Remarques

Soutien financier Ce travail a été financé en partie par des subventions du Ministère de la Santé et de la Consommation, Instituto de Salud Carlos III Madrid, Espagne; le Réseau Espagnol de Recherche sur les Maladies Infectieuses REIPI RD /; Fondo de Investigaciones Sanitarias Madrid, Espagne accorde FIS et FIS; et bourses de la Fundación Máximo Soriano Jiménez Barcelone, Espagne XC a reçu une bourse académique de Fundación Carolina-BBVA Madrid, Espagne pour un séjour électif au Service des maladies infectieuses de la clinique hospitalière de Barcelone pendant et une bourse pré-doctorale de AGAUR Agència de Gestió d’Ajuts Universitarias de Recerca de la Generalitat de Catalunya entre et Conflits d’intérêts potentiels CC signale les conflits potentiels suivants: subventions, frais personnels et soutien non financier de Pfizer; les frais personnels et le soutien non financier de Novartis; les frais personnels et le soutien non financier d’Astellas; les frais personnels de Genzyme; les frais personnels de Gilead; Les honoraires personnels et le soutien non financier de Merck JMM ont reçu des honoraires de conseil et / ou de recherche de Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cubist, Novartis, Glaxo Smith Kline, Gilead Sciences, Merck, Pfizer, Roche et ViiV FM subaigu. honoraires de consultation reçus de Novartis et Janssen-Cilag Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués