Home >> Épidémiologie et facteurs de risque des infections à gram-positif dans la neutropénie: vers une stratégie antibiotique plus ciblée

Épidémiologie et facteurs de risque des infections à gram-positif dans la neutropénie: vers une stratégie antibiotique plus ciblée

L’objectif de cette étude était d’évaluer le risque de contracter des infections à Coccal gram positif chez les patients neutropéniques fébriles et de développer des indices de risque pour les infections gram-positives et streptococciques. Cette étude multicentrique prospective incluait des patients. La prévalence des infections à En analyse multivariée, l’apparition d’infections à gram positif était significativement associée à l’administration d’une dose élevée de cytarabine, d’inhibiteurs de la pompe à protons et d’intestins. décontamination avec la colimycine sans glycopeptides et présence de frissons L’infection staphylococcique était significativement associée à l’utilisation de la colimycine non absorbable, et l’infection streptococcique était associée à la diarrhée, l’utilisation d’antifongiques non absorbables, l’administration de cytarabine à haute dose et la décontamination intestinale à la colimycine. Les facteurs de risque d’infections staphylococciques et streptococciques diffèrent chez les patients neutropéniques. Un système simple de notation pour la prédiction de l’infection streptococcique est proposé, et en présence de, et ⩾ paramètres, respectivement.

L’augmentation du taux de mortalité chez les patients atteints de neutropénie fébrile due à des infections à coccal Gram positif, en particulier streptococcique, a été attribuée à la prophylaxie aux quinolones, au traitement par cytarabine à haute dose et à la présence de cathéters veineux centraux. les médecins doivent choisir des antibiotiques appropriés pour protéger contre le choc septique et le syndrome de détresse respiratoire aigu dû aux streptocoques tout en évitant une augmentation de la prévalence des organismes résistants aux antibiotiques Les β-lactames ne sont pas tous actifs contre les organismes gram positifs: céfotaxime et la ceftriaxone est efficace contre les souches sensibles aux β-lactamines, mais elles ont une activité antipseudomonale limitée, et la ceftazidime, qui est couramment utilisée pour traiter les patients infectés par Pseudomonas aeruginosa, peut ne pas être le meilleur choix pour traiter la bactériémie streptococcique L’utilisation systématique des glycopeptides reste controversé Staphyloco à coagulase négative cci sont la cause la plus fréquente de bactériémie à Gram positif , mais la bactériémie staphylococcique entraîne un faible taux de mortalité, tandis que les streptocoques oraux responsables de jusqu’à% des infections chez les neutropéniques ont été associés à des taux de mortalité of% -% Nous avons mené cette étude prospective pour déterminer la prévalence et les facteurs de risque de l’infection à Gram positif chez les patients neutropéniques fébriles et établir un indice de risque pour aider les médecins à choisir les antibiotiques de première intention pour le traitement. de patients individuels

Patients et méthodes

Patients Tous les patients consécutifs ayant eu un premier épisode de fièvre alors qu’ils présentaient une neutropénie ont été recrutés prospectivement dans des centres d’hématologie français pendant une période mensuelle. La fièvre a été définie comme une température de ⩾ ° C une fois ou ⩾ ° C deux fois un nombre de granulocytes de & lt; cellules / μL ou en tant que nombre de granulocytes qui devait diminuer à & lt; cellules / μL after h après l’inscription à l’étude en raison de la réception récente d’une chimiothérapie Les patients ne pouvaient être inclus dans l’étude qu’une seule fois Les patients ayant des tumeurs solides étaient exclus, sauf ceux qui présentaient une neutropénie après transplantation de cellules souches autologues

transplantation de cellules Au moment de l’inscription à l’étude, les deux tiers des patients avaient des comptes de granulocytes de & lt; cellules / μL,% avaient un cathéter veineux central en place et% étaient déjà hospitalisés Tous les patients avaient des échantillons de sang obtenus pour ⩾ cultures d’organismes aérobies et anaérobies avant de commencer à recevoir des antibiotiques Conformément aux directives internationales pour le traitement de première ligne , % des patients ont reçu des β-lactamines,% ont reçu des aminoglycosides, et% ont reçu des glycopeptides, habituellement vancomycinCollecte des données Les données qui ont été recueillies à l’inscription à l’étude incluaient: diagnostic et état hématologique, cause de neutropénie, régime de conditionnement pour la transplantation le cas échéant, chimiothérapie reçue pendant le mois précédant l’inscription, tous les médicaments anti-infectieux pris ⩽ jours avant l’inscription, y compris les médicaments utilisés pour la décontamination intestinale, les agents antifongiques et les facteurs de croissance, l’administration de médicaments anti-ulcéreux et antiacides , chambre individuelle, chambre,-lit, ou statut ambulatoire, et le site de la Le jour était le jour de l’inscription à l’étude Le jour après l’inscription, l’état clinique du patient a été enregistré ou la cause du décès a été déterminée par l’investigateur dans chaque centre, et les résultats ont été revus indépendamment par les investigateurs principaux CC, AB, ou GL La sensibilité réduite des streptocoques à la pénicilline et aux staphylocoques résistants à la méthicilline a été définie selon les recommandations du Comité Français de l’Antibiogramme Classification des patients et définitions chaque épisode neutropénique fébrile, les patients ont été classés comme ayant une fièvre d’origine inconnue, une infection documentée cliniquement, ou une infection documentée microbiologiquement, selon les définitions de la société hôte immunocompromis «La cytarabine à forte dose» était définie comme une dose de ⩾ g / m La mucosite a été classée selon l’organe mondial de la santé score de dentition Le statut dentaire à l’inscription était classé comme suit:, pas de dents visibles; , des dents sans lésions dentaires ou un travail antérieur; , présence de couronnes, de bridges ou d’implants sans lésions; et les cavités, les dents cassées ou les racines exposées. Analyse statistique Les prévalences des infections à gram positif, streptococcique et staphylococcique ont été calculées en utilisant le nombre total de patients inclus comme dénominateur. Quatre-vingt-quinze pour cent des IC ont également été calculés. Les caractéristiques initiales des patients ayant des infections à coccal Gram positif, streptococcique et staphylococcique, y compris ceux qui ont eu des infections à Gram négatif concomitantes, ont été comparées aux caractéristiques de base des patients non infectés par le coccal à Gram positif. L’âge adulte ou l’enfance a été inclus dans tous les modèles. Les variables ayant une valeur P de ⩽ sur analyse univariée ont ensuite été entrées dans des modèles logistiques multivariés Des analyses multiples ont été utilisées pour évaluer l’interaction et la confusion. Quand une interaction a été trouvée, un variab composite Les mêmes analyses ont été effectuées pour identifier les facteurs de risque d’infection streptococcique et d’infection staphylococcique. Les facteurs de risque indépendants déterminés par l’analyse multivariée P ⩽ ont été utilisés pour créer un indice de risque Gram positif IRGI et un indice de risque d’infection streptococcique SRI en ajoutant le facteurs pour chaque patient Le GPRI a ensuite été comparé entre les patients et les patients sans infection à Gram positif, et le SRI a été comparé entre les patients et les patients sans infection streptococcique. Pour déterminer le risque d’infection, le risque relatif estimé avec L’infection coccique positive et le risque relatif d’infection streptococcique ont été calculés en fonction du nombre de facteurs présents lors de l’inclusion à l’étude. Un test d’ajustement formel a été utilisé pour évaluer l’étalonnage des deux modèles et la zone sous le récepteur. courbe caractéristique ROC a été calculée pour évaluer le pouvoir discriminant des index Pour un Étant donné la valeur prédictive de l’IRG et de l’ISR, nous avons comparé les scores des patients qui avaient une infection à Gram négatif avec les scores des patients qui n’avaient pas d’infection à Gram négatif; les patients qui avaient à la fois des infections gram-positives et gram-négatives ont été exclus. Pour l’IRS, les scores des patients avec et des patients sans infection staphylococcique ont également été comparés; les patients ayant des infections streptococciques et gram-négatives ou streptococciques et staphylococciques ont été exclus. Les données sont présentées en moyenne ± écart-type ou en proportions, selon le cas. Tous les tests de significativité ont été considérés comme statistiquement significatifs. Université de Californie, Berkeley

Résultats

Causes de la fièvre, prévalence de l’infection et taux de mortalité Les causes de la fièvre, la prévalence de l’infection et le taux de mortalité sont indiqués dans le tableau des infections documentées microbiologiquement,% ont été documentés par hémoculture. La prévalence de l’infection streptococcique était% % Des isolats de Streptococcus mitis et d’autres isolats de viridans buccaux, étaient sensibles à la pénicilline,% avaient une sensibilité réduite à la pénicilline,% étaient résistants à la pénicilline et avaient des profils de résistance inconnus Quatre patients avaient des infections streptococciques et staphylococciques, et avait des infections streptococciques et gram-négatives La prévalence de l’infection staphylococcique était% IC%,% -% des isolats de staphylocoques à coagulase négative, la susceptibilité à la méthicilline était connue pour; parmi ceux-ci,% étaient résistants à la méthicilline des isolats de Staphylococcus aureus, le statut de susceptibilité à la méticilline était connu; La prévalence globale de l’infection à Gram positif était de% IC%,% -% Parmi ces patients, il y avait aussi des infections à Gram négatif. Le taux de mortalité global au cours des premiers jours de l’étude était de%. Les taux de mortalité étaient de% pour les patients avec fièvre d’origine inconnue des patients,% pour ceux avec une infection cliniquement documentée des patients, et% Chez les patients ayant une infection microbiologiquement documentée, la mort n’était pas directement liée à l’épisode initial chez les patients ayant une fièvre d’origine inconnue, mais elle était liée à l’épisode initial en% de ceux qui avaient une infection cliniquement documentée et en% de ceux qui ont eu des infections microbiologiquement documentées avec des infections streptococciques et des patients infectés chacun par P aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae Parmi les patients dont les décès ont été attribués à une infection streptococcique seule ou associée à un autre facteur contributif, on a infecté Streptococcus pneumoniae sensible à la pénicilline, infecté par une espèce Streptococcus orale et infecté par une souche streptococcique non typée. avaient tous été traités avec des β-lactamines de première intention actives contre le streptocoque, traités chacun avec de la pipéracilline, de la ticarcilline et de l’acide clavulanique et du cefpirome, et de ces patients avaient également reçu de la vancomycine. Aucun des patients porteurs d’infections staphylococciques n’est décédé. de l’épisode initial Parmi les décès considérés dus à une cause infectieuse,% étaient liés à l’épisode initial seul n = ou étaient associés à une cause contributive n = Aucune relation n’a été trouvée entre le nombre de résultats positifs d’hémocultures et le risque de décèsFacteurs associés aux infections à Coccal Gram positif Une analyse univariée, une hospitalisation antérieure dans une chambre à circulation laminaire, un traitement par cytarabine à haute dose, des antifongiques nonabsorbables par voie orale ou une colimycine orale sans glycopeptide, ainsi que des frissons, des mucites et des diarrhées à l’étude étaient significativement associés à une infection à gram positif. Tableau Quinolone% d’utilisation parmi les infections à Gram positif vs.% entre autres, neutropénie sévère% vs%, maladie sous-jacente, état dentaire, présence de lésions cutanées% vs%, et foyer bronchopulmonaire% vs% n’a pas influencé l’apparition de Gram positif Sur une analyse multivariée, seule l’administration de cytarabine à haute dose, d’inhibiteurs de la pompe à protons et de colimycine sans glycopeptides et la présence de frissons étaient des facteurs de risque indépendants d’infection à Gram positif. La mucosite n’était plus associée à l’infection à Gram positif. sa relation étroite avec l’utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons et l’utilisation de la colimycine seule P = et P =, respectivel y L’utilisation du triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ semble être un facteur de protection important

Comparaison des patients et des patients sans infection à coccal Gram positifTable View largeTéléchargement de diapositives Comparaison des patients et des patients sans infection à Coccal gram positifEn analyse univariée, utilisation de cytarabine à haute dose, utilisation de colimycine sans glycopeptides et diarrhée à l’inscription à l’étude En analyse multivariée, les facteurs de risque indépendants de l’infection streptococcique étaient l’utilisation de cytarabine à haute dose, l’utilisation de la colimycine sans glycopeptides et l’utilisation de la colimycine sans glycopeptides. , l’utilisation d’antifongiques non absorbables, et la diarrhée; pour l’infection staphylococcique, seule l’administration de la colimycine sans glycopeptides s’est avérée significative. L’utilisation de TMP-SMZ tendait à protéger contre l’infection staphylococcique

Tableau View largeTélécharger slideComparaisons de patients infectés par des streptocoques, de patients atteints d’une infection staphylococcique et de sujets témoins, sur des analyses univariéesTable View largeTélécharger une diapositiveComparaisons de patients infectés par des streptocoques, de patients staphylococciques et de sujets témoins, sur analyses univariées

Tableau View largeTélécharger slideComparaisons de patients atteints d’infection streptococcique, patients atteints d’une infection staphylococcique, et sujets témoins, en analyse multivariéeTable View largeTélécharger slideComparaisons de patients atteints d’infection streptococcique, les patients atteints d’infection staphylococcique, et les sujets témoins, en analyse multivariéeGPRI Chacun des facteurs de risque indépendants pour l’infection à Coccal à Gram positif a été assignée une valeur de sorte que le GPRI variait d’aucun facteur présent à tous les facteurs présents. Le tableau montre la prévalence et les risques relatifs pour les infections à Gram positif et à Gram négatif, selon le GPRI. l’infection positive a augmenté,,, et les fois où le GPRI était,, et, respectivement, pour chaque point additionnel sur le GPRI, l’OR était% CI, -; P & lt; – pour les infections gram-positives et% CI, -; P = pour une infection gram-négative

Table View largeTéléchargement de diapositivesPrévalences et risques relatifs d’infections à Gram positif et à Gram négatif, selon l’indice de risque Gram positif GPRITable View largeTélécharger slidePrévalences et risques relatifs des infections à Gram positif et à Gram négatif, selon l’indice de risque Gram positif GPRITle% observé et le% attendu d’infections gram-positives étaient similaires; la valeur élevée de P déterminée en utilisant le test de qualité d’ajustement indique un bon étalonnage d’accord P & gt; La zone sous la courbe ROC était de% ±% ISR Chacun des facteurs de risque indépendants pour l’infection streptococcique a été assigné une valeur de La prévalence et des risques relatifs pour les infections streptococciques, gram-négatives et staphylococciques selon le SRI sont montrées dans le tableau le risque d’infection streptococcique a augmenté, et les périodes où le SRI était respectivement de, and et For Pour chaque point additionnel de l’IRS, l’OR était% CI, -; P = – pour l’infection streptococcique, IC%, -; P = pour l’infection à Gram négatif, et% IC, -; P = pour l’infection staphylococcique Le pourcentage observé et le% attendu d’infections streptococciques P & gt; étaient similaires L’aire sous la courbe ROC était de% ±%

Tableau View largeTéléchargement de diapositivesPrévalences et risques relatifs d’infections streptococciques, gram-négatives et staphylococciques, selon l’indice de risque d’infection streptococcique SRITable View largeDownload slidePrevalences et risques relatifs des infections streptococciques, gram-négatives et staphylococciques, selon l’indice de risque d’infection streptococcique SRI

Discussion

Le faible pourcentage de patients recevant des quinolones dans notre série peut nous avoir empêché de montrer l’impact de ces antibiotiques sur la survenue d’une infection à gram positif ou streptococcique, comme cela a été rapporté ailleurs la neutropénie a été significativement associée à une infection due aux streptocoques viridans par comparaison avec des sujets témoins ayant d’autres infections à Gram positif , nous avons observé seulement une tendance sur l’analyse univariée dans notre série. Cependant, le taux élevé de neutropénie sévère% dans notre la bactériémie à Gram négatif, qui est habituellement associée à une neutropénie sévère – comparée au taux de% dans la population témoin décrite par Elting et al peut avoir empêché notre capacité à montrer une relation significative entre neutropénie sévère et streptocoque infection Dans notre étude, bien que la présence de frissons au moment de l’inscription à l’étude était significative Les infections streptococciques et les infections à staphylocoques ont été analysées séparément. L’explication la plus probable de cette différence est la plus faible puissance de notre série de patients avec tableau d’infection streptococcique par rapport à celle de l’étude. Les médicaments anti-cocciques à Gram positif peuvent avoir une origine intestinale mal de dent. Les médicaments anti-histaminiques, antiacides et sucralfate sélectionnent les patients présentant des lésions intestinales et peuvent favoriser la bactériémie streptococcique en augmentant le pH gastrique et ainsi favoriser la croissance et la translocation microbiennes. de l’intestin Selon notre expérience, l’utilisation de médicaments antiulcéreux, en particulier les inhibiteurs de la pompe à protons, était un facteur de risque indépendant d’infection à Gram positif, mais non significative pour les infections streptococciques, probablement à cause de la faible puissance de cette série. antibiotiques non absorbables principalement la colimycine sans glycopeptides était un facteur de risque à la fois En raison du faible nombre d’infections entérococciques n =, cet effet ne s’explique pas par l’effet de la colimycine sur la prolifération des entérocoques dans l’intestin, comme l’illustrent les modèles animaux Bien que la prophylaxie à la quinolone soit rarement utilisée en France la plupart des patients recevant une chimiothérapie pour leucémie aiguë et presque tous les receveurs de greffe de cellules souches allogéniques reçoivent des antibiotiques non résorbables habituellement de la colimycine et des aminoglycosides pendant la phase neutropénique. Par conséquent, environ la moitié des patients de notre étude avaient reçu des antibiotiques non absorbables. pas de décontamination intestinale n’a pas pu identifier ce facteur de risque pour les infections à coccal Gram positif De même, l’utilisation d’antifongiques non absorbables, à savoir les polyènes, a été associée à un risque accru d’infection streptococcique dans notre étude. avec prophylaxie antifongique Laxis, et une vaste étude récente a montré une relation entre l’utilisation d’antifongiques absorbables et non absorbables et la bactériémie [, -] Prises ensemble, ces résultats plaident en faveur du rôle des polyènes oraux dans la croissance de coccal Gram positif Contrairement à un rapport précédent , qui a montré que l’utilisation de TMP-SMZ augmentait le risque d’infection streptococcique , nous avons trouvé que TMP-SMZ était associé à une diminution de l’incidence de l’infection à Gram positif, mais principalement à une diminution du risque d’infection staphylococcique. -les lactames sont largement utilisés pour le traitement empirique des patients neutropéniques, conformément aux recommandations internationales, la présence d’une infection gram-négative peut avoir un impact limité sur le choix du traitement initial Une identification plus précise des facteurs de risque spécifiques pour les streptocoques pourrait faciliter l’évaluation du bénéfice de glycopeptides ou d’autres médicaments anti-Gram positifs en traitement de première ligne par rapport aux résultats des essais précédents [,, Comme déterminé avec notre GPRI, le risque d’infection à Gram positif augmente chez les patients présentant un facteur de risque au début de la neutropénie fébrile, et il augmente chez les patients présentant tous les facteurs de risque. De même, le risque relatif d’infection streptococcique augmente de à selon le nombre de facteurs de risque présents Parce que le GPRI n’était pas pertinent pour l’infection gram-négative, et parce que le SRI était modérément pertinent pour l’infection staphylococcique, ces indices devraient permettre une prédiction raisonnablement précise de l’apparition des infections à Nous utilisons ces indices pour améliorer le traitement des patients neutropéniques et aider les chercheurs à concevoir des essais antibactériens pour aborder spécifiquement la question de la meilleure stratégie pour gérer les infections à coccal positif et les infections streptococciques dans ce population

Investigateurs et centres participants

Les enquêteurs et les centres participants qui se trouvent tous en France sont: A Auvrignon, Hôpital Trousseau, Paris; Bendahmane, Institut Gustave Roussy, Villejuif; C Bergeron, Hôpital Sud, Rennes; C Berthou, Centre Hospitalo-Universitaire CHU Augustin Morvan, Brest; M Boasson, Centre Hospitalier Régional Universitaire CHRU, Angers; O Bouscary, Hôpital Cochin, Paris; P Chastagner, Hôpital de Brabois, Vandoeuvre Les Nancy; L Collet, Institut Paoli Calmettes, Marseille; P Cony-Makhoul, Hôpital du Haut-Leveque, Pessac; J Beaune, Hôpital Henri Mondor, Créteil; Th De Revel, Hôpital du Val de Grâce, Paris; M Delain, CHRU Bretonneau, Tours; M Macro, CHU, Caen; B Desablens, CHRU, Amiens; M C Escande, Institut Curie, Paris; N Fegueux, CHR Lapeyronie, Montpellier; B Girier, Hôpital Saint-Louis, Paris; H Guy, Hôpital du Bocage, Dijon; D Guyotat, Hôpital Nord, Saint-Etienne; Ph Henon, Hôpital du Has, Mulhouse; R Herbrecht et moi Zix-Kieffer, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg; M Hunault, Hôtel Dieu, Paris; H Laurichesse, Hôpital de Clermont-Ferrand; O Lortholary, Hôpital Avicennes, Bobigny; D N’Daw, Hôpital Paul Brousse, Villejuif; G Michel, Hôpital de La Timone, Marseille; N Parquet, Hôpital Saint-Louis, Paris; A M Peny, Centre François Baclesse, Caen; Y Perel, Hôpital Pellegrin, Bordeaux; C Rose, Hôpital Huriez, Lille; L Sutton, Pitié Salpétrière, Paris; M Tiab, Hôpital de l’Hôtel Dieu, Nantes; A Buzyn-Lévy, Hôpital Necker, Paris; P Vic, Hôpital Huriez, Lille

Remerciements

Nous remercions Jean-Pierre Ghanassia Agence Médicom, Paris et Martine Rozenbaum Laboratoires Hoescht-Marion-Roussel, Paris, pour l’aide dans la conception et la gestion de l’étude, et Isabel Cunningham Beth Israel Hospital, New York, pour l’aide à la finalisation du manuscrit