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Examen des vaccins contre l’entérovirus

Entérovirus EV et coxsackievirus sont les principaux agents pathogènes des flambées de maladies des mains, pieds et bouche dans le monde entier et ont un impact socio-économique important, notamment en Asie Les vaccins FI inactivés par le formaldéhyde, évalués en Chine, à Taiwan et à Singapour Les résultats des essais cliniques de phases différentes effectués chez les jeunes enfants – mois indiquent que l’efficacité des vaccins FI-EV est de & gt;% contre les HFMD liés aux EV et & gt; Ici, nous discutons des facteurs critiques affectant l’enregistrement des vaccins EV, y compris l’épidémiologie clinique, les problèmes de changement antigénique dans la protection croisée et la sélection des souches vaccinales, les modèles animaux normalisés pour tests de puissance, et des processus de fabrication rentables pour une intégration potentielle ion du vaccin FI-EV dans les vaccins du programme élargi de vaccination

Entérovirus humain A, maladie de la main et de la fièvre aphteuse, entérovirus, vaccin viral entier inactivé, immunité décroissanteCoxsackievirus A CVA et entérovirus EV sont les causes prédominantes de la maladie des mains, des pieds et de la bouche HFMD et herpangine EV est une menace sérieuse La VEHF est une maladie fébrile caractérisée par une éruption cutanée maculo-papuleuse ou des cloques sur les mains, la plante des pieds et les fesses et est associée à la maladie de la région Asie-Pacifique. avec des lésions ulcéreuses douloureuses de la bouche Il s’agit habituellement d’une infection auto-limitante, mais très contagieuse et propagée efficacement aux contacts familiaux par les sécrétions oropharyngées ou la transmission fécale-orale EV est un virus neurotrope responsable de complications sévères du système nerveux central. méningite aseptique, ataxie cérébelleuse, paralysie semblable à la poliomyélite, encéphalite aiguë du tronc cérébral et œdème pulmonaire neurogène fulminant associé Les enfants qui guérissent de l’encéphalite du tronc cérébral ont des séquelles neurologiques importantes [-,] Par conséquent, les éclosions à grande échelle ont un impact majeur sur les systèmes de santé et de garderie, et peuvent provoquer des réactions généralisées dans les épidémies. l’absence de traitement efficace, le développement de vaccins efficaces pour prévenir les épidémies a été une priorité nationale dans certains pays asiatiques [,,] EV est un virus à ARN appartenant à l’entérovirus humain Une espèce HEV-A de la famille des Picornaviridae code de lecture des codes pour une polyprotéine contenant les régions P, P et PP qui code les protéines structurales virales VP-VP libérées par clivage protéolytique Les protéines VP, VP et VP sont exposées sur la surface du virion dans sa structure cristalline et sont responsables de réponses immunitaires et liaison hôte-récepteur VP contient les principaux épitopes de neutralisation et est utilisé dans l’identification virale et les analyses évolutives EV utilise le bourdonnement un récepteur scavenger classe B, hSCARB membre et le ligand glycoprotéine P-sélectine PSGL- parmi d’autres récepteurs cellulaires mineurs annexine-, glycanes sialylés, et sulfate d’héparine pour infecter les cellules hôtes, et les cellules infectées produisent à la fois des particules infectieuses et des particules défectueuses non infectieuses Yamayoshi et al ont récemment rapporté que hSCARB est capable de liaison virale, décapsidation et internalisation, entraînant une infectivité EV élevée dans les cellules hSCARB, alors que l’efficacité de faible infection des cellules exprimant leucocytose-PSGL est due à l’incapacité de PSGL à induire un enrobage viral

ÉPIDÉMIOLOGIE CLINIQUE ET MOLÉCULAIRE

EV a été isolé pour la première fois en Californie. Des infections endémiques et de grandes épidémies sont survenues dans différentes régions du monde Il existe seulement un sérotype EV, mais basé sur des études phylogénétiques du gène VP, EV a été classé en génotypes A, B et C Le génotype A ne contient que la souche prototype BrCr Les génotypes B et C ont chacun des sous-génotypes B-B et C-C, respectivement le sous-génotype AB a été retrospectivement identifié aux Pays-Bas Le génotype C a été classé dans les lignées Ca et Cb récemment, des génotypes supplémentaires comprenant le génotype D indien et les génotypes africains E et F ont été identifiés, illustrant la grande diversité génétique des EV Aucune association n’a pu être établie entre le génotype et la sévérité de la maladie. mois Cependant, la répartition saisonnière et les tendances cycliques toutes les années d’éclosion varient selon l’année et le pays Les épidémies aux États-Unis, en Europe, en Australie et en Asie [,,] La plupart des pays utilisent des définitions de cas, des prélèvements d’échantillons, des analyses de données et des procédures de tests en laboratoire pour signaler les cas de MMPDH; par conséquent, les fardeaux de maladie sont probablement sous-estimés

Figure Vue largeTélécharger la distribution géographique des génotypes et sous-génotypes d’entérovirus identifiés au cours des flambées de à La figure est une compilation des tableaux publiés dans les références [-,,,] “EU” inclut les Pays-Bas, le Royaume-Uni, l’Allemagne et l’Autriche. La figure est une compilation des tableaux publiés dans les références [-,,,] “EU” inclut les Pays-Bas, le Royaume-Uni, l’Allemagne et l’Autriche. Le génotype A a été réémergé transitoirement en Chine en , en Par contre, les génotypes B et C ont continué à circuler et à coexister dans le monde entier depuis le début de l’épidémie, provoquant des flambées de CNS Des taux élevés de mortalité ont été observés lors de grandes épidémies de polio en Bulgarie et de méningo-encéphalite aiguë en Hongrie. respectivement [-, -] Depuis les épidémies de HFMD récurrentes avec neurologique compl On a signalé des cas et des décès en Autriche, en Australie, en France, en Allemagne, en Grèce, en Hongrie, en Norvège, au Royaume-Uni et aux États-Unis [-, -,,] Figure [-,,] La première poussée majeure d’EV est survenue en Malaisie où des génotypes neurovirulents B, B, C et C circulants étaient responsables de À Singapour,% des cas de MMPH qui affectent des milliers d’enfants sur une période de plusieurs années ont été causés par EV , et les sous-sérotypes B et C ont provoqué la plus grande épidémie de HFMD avec de graves complications neurologiques et herpangine. Au Japon, entre les derniers stades et ont été attribués à des génotypes circulants: B, B, C et C Depuis, les Centers for Disease Control de Taiwan ont rapporté entre et des cas de HFMD et herpangine chaque année EV a été détecté en% de tout le HEV-A est Une épidémie majeure de sous-genres C et B ayant provoqué des millions d’infections et de décès a été suivie par de plus petites poussées de génotypes de commutation Figure Plus de millions de cas de MMPB ont été signalés en Chine entre et , dont étaient mortels La plus grande épidémie jamais enregistrée a eu lieu avec des millions de cas et de décès et a continué à s’intensifier dans et avec & gt; millions de cas, complications neurologiques et décès Des pandémies graves associées à des taux de mortalité élevés se sont propagées récemment au Vietnam et au Cambodge en

GÉNOTYPES DE COMMUTATION ET RECOMBINAISON GÉNÉTIQUE

Les épidémies de VE qui surviennent cycliquement tous les ans pourraient être causées par un seul génotype / sous-génotype; Cependant, la co-circulation des isolats divergents et le changement imprévisible des génotypes et des sous-génotypes sont fréquemment observés Figure Génotype C a persisté avec dérive progressive à travers le temps en Chine Intra-génotype B déplace de B à B – et B à B – en Malaisie Des déplacements intergénotypiques séquentiels, de C à B puis de C à B, ont été observés à Taiwan [,,] La co-circulation de plusieurs génotypes EV et CVA lors d’épidémies a été à l’origine d’une recombinaison génétique intratypique entre les génotypes B et C Taïwan et recombinaison intertypique entre génotype C et CVA en Chine [,,] Une autre recombinaison intersérotypique a eu lieu entre le génotype EV C et le virus Coxsackie A pour créer le génotype B, responsable de foyers au Japon et à Taïwan en Le génotype prédominant Ca peut être double. virus recombinant parmi les génotypes B, C et CVA , Presque chaque foyer HFMD majeur était corrélé aux variations génétiques causées par les interrupteurs EV [, -,,] Ainsi, une surveillance continue de la variation antigénique et de l’évolution génétique est essentielle pour le contrôle des épidémies et la conception des vaccins.

DÉVELOPPEMENT RÉUSSI DE VACCINS EV INACTIVÉS

We et Kung et al ont récemment passé en revue les mérites de vaccins expérimentaux évalués chez des modèles animaux. Les sous-unités VP recombinantes exprimées soit chez Escherichia coli, soit dans le système d’expression baculoviral et formulées avec un adjuvant complet de Freud / adjuvant incomplet. Les vaccins anti-plasmaphéridiques codant pour la VP ont provoqué de faibles réponses neutralisantes. Des antisérums élevés par immunisation orale avec des VP produits par Salmonella typhimurium ou Bifidobacterium longum ont été capables de protéger les souris nouveau-nées. les immunogènes basés sur des épitopes de neutralisation immunodominants conservés de VE sont sûrs et rentables, mais ils nécessitent un adjuvant puissant tel qu’un adjuvant complet de Freud, qui n’est pas acceptable pour l’utilisation humaine pour déclencher des titres d’anticorps neutralisants Vaccination de souris néonatales avec un vecteur adénoviral exprimant Une immunisation avec des particules pseudo-virales produites soit dans le système d’expression baculoviral, soit dans Saccharomyces cerevisiae, a provoqué des réponses immunitaires neutralisantes puissantes et croisées chez la souris et le singe, et a conféré une protection dans les modèles de provocation chez les souris néonatales. Les vaccins VE atténués sont encore dans une phase de développement précoce. Seuls les vaccins FI-EV ont été sélectionnés pour le développement clinique. Cinq vaccins inactivés au formol ont été sélectionnés pour le développement clinique. Tableau Le Centre R & D de recherche et développement sur les vaccins des Instituts nationaux de recherche en santé L’INDH de Taiwan a produit un vaccin EVvac basé sur B et a lancé le premier essai clinique en phase adultes dans une dose de vaccin unique f μg ou μg était sûr et hautement immunogène Il a provoqué un% de séroconversion chez des volontaires naïfs et de fortes réponses virales de l’anticorps neutralisant les virus VNA [GMT] = contre la souche vaccinale ainsi que contre les souches B, B et Ca en% En revanche, les réponses neutralisantes contre Cb et CVA étaient faibles chez% des sujets, et% des sujets vaccinés ne développaient aucun VNA contre une souche C atypique Inviragen Takeda Pharmaceuticals Co Ltd rapporte les résultats d’un essai de phase chez des sujets vaccinés. adultes avec un vaccin inactivé EV B Tableau Tous les sujets qui ont reçu μg ou μg de vaccin à jours et qui ont séroconverti et développé des VME GMT de et, respectivement

nes et EV Strain Bioprocesses Dosage de l’antigène EV, μg Population cible et âge Taille de l’échantillon Statut NHRI Taiwan Cellules Vero et EV B subgenotype Certifié GMP Roller-bottle SFM Chromatographie par filtration sur gel et Adultes – y Phase complétée NCT Sinovac Biotech Co Ltd Chine Vero cellule et EV Ca sous-génotype FYVP souche cellulaire usine / Bioréacteur SFMGel-filtration de la chromatographie,, et un Adultes, enfants & gt; Phase achevée NCT, NCTNCT Enfants – phase m achevée Enfants – phase m achevée Beijing Vigoo Biological Co Ltd Cellule chinoise Vero et sous-type EV Ca sous-génotype H Cellule Cellule SFM Chromatographie par filtration sur gel,, et Adultes, enfants & gt; y Phase achevée NCT, NCTNCT Enfants – phase Mo achevée Enfants – phase MO achevée CAMS Chine Cellule diploïde humaine KMB- et EV Ca sous-génotype H souche cellule Cellule moyenne sérum Chromatographie par filtration sur gel Adultes, enfants & gt; Phase achevée NCT, NCT Enfants Phase achevée Enfants Phase achevée Inviragen Singapour Cellules Vero et sous-génotype EV B Cellule SFM Chromatographie par filtration sur gel et Adultes Phase complétée Organisations NCT Procédés de fabrication Essais cliniques ClinicalTrialsgov Identifiant Cellules et Bioprocédés de la souche EV Dosage de l’antigène EV, μg Population cible et âge Taille de l’échantillon Statut NHRI Taïwan Cellules Vero et EV B subgenotype Certifié GMP Bouteille Roulante SFM Chromatographie par filtration sur gel et Adultes – y Phase terminée NCT Sinovac Biotech Co Ltd Chine Cellules Vero et EV Ca sous-génotype FYVP souche Cell Factory / Bioreactor SFMGel-filtration de la chromatographie,, et un Adultes, enfants & gt; Phase achevée NCT, NCTNCT Enfants – phase m achevée Enfants – phase m achevée Beijing Vigoo Biological Co Ltd Cellule chinoise Vero et sous-type EV Ca sous-génotype H Cellule Cellule SFM Chromatographie par filtration sur gel,, et Adultes, enfants & gt; y Phase achevée NCT, NCTNCT Enfants – phase Mo achevée Enfants – phase MO achevée CAMS Chine Cellule diploïde humaine KMB- et EV Ca sous-génotype H souche cellule Cellule moyenne sérum Chromatographie par filtration sur gel Adultes, enfants & gt; Phase achevée NCT, NCT Enfants – phase Mo achevée Enfants – phase Mo achevé Inviragen Singapour cellules Vero et sous-génotype EV B Cellule SFM Chromatographie par filtration sur gel et Adultes Phase achevée NCT Abréviations: CAMS, Académie chinoise des sciences médicales; EV, entérovirus; BPF, bonnes pratiques de fabrication; INDH, Instituts nationaux de recherche en santé, Taiwan; SFM, milieu sans sérum Le dosage de l’antigène est calculé sur la base du rapport de Liang et al que l’activité spécifique de l’étalon de référence d’antigène EV établi en Chine est U / μgView Les grands vaccins EV inactivés basés sur différents isolats C ont été développés indépendamment et évalué par différentes sociétés chinoises Tableau L’efficacité clinique de ces vaccins formulés dans l’alun a été évaluée dans des essais de grande envergure impliquant & gt; Tous les vaccins se sont avérés sûrs et bien tolérés. Les effets secondaires les plus couramment observés ont été les indurations, l’érythème et la douleur au point d’injection qui ont été résolus. La fréquence des effets indésirables graves signalés rarement chez les sujets vaccinés n’a pas été différente de celle observée dans les groupes témoins et les effets indésirables graves n’ont pas eu de lien de causalité avec la vaccination. Le vaccin de Vigoo était efficace contre Dans la maladie de Sinovac, le taux d’incidence de la maladie associée à l’EV était de% vs% dans le groupe témoin, ce qui correspond à un pourcentage d’efficacité . Académie de sciences médicales étude , le taux de séroconversion était de% après les vaccinations, avec un VAM GMT de Le vaccin était% efficace contre les maladies liées à EV Tous les vaccins à base de C empêché herpangine et hospitalisations associées au VE Des sérums immunisés provenant de sujets immunisés avec les vaccins Vigoo et Sinovac ont neutralisé les génotypes EV circulants et les sous-génotypes B, B, C et C associés aux épidémies au cours des dernières années De plus, des anticorps préexistants Cependant, les titres de VNA ont diminué de moitié après des mois, mais ce déclin n’a pas affecté l’efficacité du vaccin. Le plus important est que les vaccins ne protègent pas contre les CAV. Les résultats de phase suggèrent qu’un titre de VNA peut servir de corrélat de protection contre les HFMD liés aux EV [,,] Malgré les différences de souches et de procédés de fabrication, les vaccins à base de C ont montré une cohérence et une efficacité des lots. leur homologation et leur entrée sur le marché en Chine si la stabilité du vaccin, la capacité de fabrication et le coût de production mation n’est pas disponible

Tableau Données cliniques de l’entérovirus Essai de phase vaccinale Organisation Nombre de sites Taille de la cohorte Population cible Âge Dosagea SAE chez les vaccins Contrôles,% Seroconversionb,% VNA, GMT Efficacy,% HFMD Maladie liée à EV Sinovac Biological Co Ltd Province de Jiangsu: Beijing: Enfants – mo jour jour y Beijing Vigoo Biological Co. Ltd Province du Jiangsu: Enfants – MOIS jour CAMS Province du Guangxi: Enfants – jour de la semaine wk Organisation Nombre de sites Taille de la cohorte Population cible Age Dosagea SAE dans Vaccinés Contrôles,% Seroconversionb,% VNA, GMT Efficacy,% HFMD EV-Related Maladie Sinovac Biological Co. Ltd Province de Jiangsu: Beijing: Enfants – jour de la journée y Beijing Vigoo Biological Co. Ltd Province du Jiangsu: Enfants – MOIS jour CAMS Guangxi Province: Enfants – jour de la semaine wk Abréviations: CAMS, Chinese Academy of Medical Les sciences; EV, entérovirus; GMT, titre moyen géométrique; HFMD, maladie des mains, des pieds et de la bouche; SAE, événement indésirable grave; VNA: anticorps neutralisant le virus La posologie de l’antigène est exprimée en unités par ml. L’étalon de référence chinois est U / μgb. La séroconversion est basée sur une augmentation du nombre d’anticorps neutralisants de référence.

LES DÉFIS DE L’ENREGISTREMENT DU VACCIN EV

Les anticorps à base de C et les anticorps à base de B neutralisaient les isolats circulants EV actuels , mais le vaccin B neutralisait mal une souche C atypique En outre, aucun vaccin FI-EV n’était protégé contre le CVA, principalement responsable de Il est probable que les vaccinations FI-EV ne réduisent pas de façon significative le nombre de cas cliniques de MMPB pendant les flambées. À cet égard, des vaccins expérimentaux bivalents expérimentaux FI-EV / FI-CVA sont en cours de développement et ont suscité des réactions équilibrées. En outre, en raison du risque de recombinaison intertypique et intratypique et de l’émergence possible de nouvelles souches, seuls les résultats d’essais d’efficacité multinationaux permettront de déterminer si un vaccin monovalent peut susciter une large protection contre les virus épidémiques divergents. pas encore harmonisé leurs systèmes de surveillance du VHE-A Un réseau mondial de surveillance des éclosions d’entérovirus semblable à l’Organisation mondiale de la santé Les essais de phase ont clairement montré que l’immunité humorale est en corrélation avec la protection, mais diminue après les premiers mois, ce qui soulève la question de la persistance des niveaux d’anticorps de protection croisée. Le déclin des réponses VNA au cours d’une infection naturelle peut expliquer le déclenchement d’épidémies provoquées par de nouveaux génotypes EV ou des sous-génotypes apparaissant chaque année car une année d’injection de rappel après vaccination a provoqué une augmentation du nombre de titres d’anticorps neutralisants. La mise au point de vaccins muqueux attrayants peut ne pas être nécessaire, car la vaccination parentérale confère une protection. Des études prospectives doivent être menées pendant les épidémies de VE et de coxsackies pour évaluer le rôle de l’immunité cellulaire dans les infections transmissibles à long terme. protection et la pathogenèse virale En outre, longitudi Des études expérimentales sont nécessaires pour évaluer le rôle des vaccins EV efficaces dans le contrôle du changement antigénique, de la virulence et de l’émergence de nouveaux virus. Outre un réseau de surveillance mondiale, des modèles animaux standardisés sont nécessaires pour comprendre la pathogenèse et évaluer la puissance et la consistance. des lots de vaccins, ne sont pas encore disponibles Les macaques développent des réponses d’anticorps aux vaccins EV, similaires à celles observées chez l’homme; cependant, ils ne sont pas appropriés pour étudier la neurovirulence et les complications de l’œdème pulmonaire, et leur utilisation est limitée par des considérations éthiques et économiques Les souris allaitantes néonatales et les animaux immunodéficients ont été largement utilisés pour évaluer l’efficacité protectrice des vaccins candidats EV. Les IRM et Fujii et al ont développé avec succès des souris transgéniques portant le récepteur humain. Des éruptions cutanées similaires à HFMD ont été observées chez des animaux transgéniques infectés par des isolats cliniques B et B EV, et une paralysie des membres sévères et la mort La présence de VE dans les tissus et le SNC était accompagnée d’une régulation positive des médiateurs pro-inflammatoires CXCL, CCL, du facteur de nécrose tumorale α et de l’interleukine et corrélée avec le recrutement des lymphocytes T et la sévérité de la maladie [ ] En outre, l’administration passive de l’anticorps monoclonal anti-VP VP neutralisant N a réduit les symptômes induits par EV B infec Le modèle de souris transgénique , une fois normalisé, sera utile pour évaluer la capacité de protection croisée des vaccins contre l’EV en utilisant le récepteur hSCARB- et pour évaluer les immunothérapies. stratégies

CONSIDÉRATIONS ÉCONOMIQUES

Un vaccin EV idéal doit être peu coûteux, sûr, compatible avec une production à grande échelle, facile à administrer et acceptable pour les parents. Les entreprises de la région Asie-Pacifique ont peu de moyens de prendre un nouveau vaccin de la recherche au lancement du produit. Des instituts D et des sociétés asiatiques et mondiales sont nécessaires de toute urgence pour améliorer et intensifier les processus de fabrication actuels en vue d’une large approbation par les autorités réglementaires. En raison des droits de propriété intellectuelle et des technologies brevetées, l’influence des milieux de culture et des systèmes de production sur les Les technologies utilisées dans la production de lots cliniques actuels sont faciles à mettre en œuvre et à exploiter, mais les pays en développement peuvent commencer à implémenter ces technologies en premier et optimiser ensuite les processus de fabrication pour la production de vaccins à grande échelle. Des essais cliniques ont révélé cette administration de doses de unités -μg dose de vaccin EV atteint l’efficacité Nous avons récemment rapporté qu’un lot de production à l’échelle pilote pouvait produire des doses de -gg de FI-EV à un coût de US $ / dose, ce qui se traduit par des doses de la plus faible dose protectrice à base de C μg de vaccin testé dans un essai de phase à US $ / dose Cependant, la production à grande échelle de vaccins EV nécessitera une amélioration des procédés de fabrication actuels L’utilisation de bioréacteurs, microporteurs et perfusion Pour abaisser le coût de production des vaccins FI-EV, une étape de purification chromatographique en aval simple et efficace pourrait être optimisée pour la copurification des particules virales immunogènes défectives et infectieuses Lee et al que la vaccination de routine avec un vaccin EV efficace vendu à US $ par dose serait d’une grande valeur économique Avec cette marge bénéficiaire et les nouveaux marchés de vaccins émergents dans la région Asie-Pacifique, le vaccin mondial les entreprises devraient s’intéresser à la fabrication d’EV et de futurs vaccins HFMD multivalents

CONCLUSIONS

Sur la base des résultats de la phase actuelle, des programmes nationaux d’immunisation contre les VE devraient être mis en œuvre en Chine pour renforcer l’immunité collective. Un schéma posologique avec des vaccins FI-EV devrait être administré aux enfants à l’âge de trois mois. Un réseau mondial de surveillance des HFMD devrait être mis en place et une surveillance épidémiologique continue est essentielle pour identifier et détecter l’émergence potentielle de nouvelles variantes EV. Harmonisation et standardisation des souches vaccinales, Des réactifs de contrôle de qualité et des immunodosages et des modèles animaux au niveau international sont requis d’urgence pour évaluer la puissance des vaccins candidats et déterminer quel procédé de fabrication donne les produits les plus puissants et les plus abordables Bien que la coadministration de FI-EV avec le vaccin pédiatrique pentavalent Pediacel Sanofi Pasteur n’a pas affecté la fourmi Dans le cas des anticorps contre les composants individuels, des essais cliniques devraient être menés pour déterminer si les vaccins VE devraient être combinés avec les vaccins du Programme élargi de vaccination .

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient les membres de l’équipe du programme de développement de vaccins contre l’entérovirus pour leurs contributions techniques et leurs efforts diligents, ainsi que les centres de contrôle et de prévention des maladies de Taiwan pour leurs collaborations aimables. Cet examen a été soutenu par le ministère des Sciences et de la Technologie NSC A-VCSP-, A-VCSP- et NSC A-VCSP-Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation du potentiel Conflits d’intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués