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Le faible niveau de lectine liant le mannose au sérum augmente le risque de décès dû à une infection pneumococcique

Contexte Des études antérieures ont montré des associations entre faible taux de lectine liant le mannose MBL2 ou variante du génotype MBL2 et susceptibilité à la septicémie. Cependant, le déficit en MBL n’a pas été rigoureusement défini et les associations avec les résultats de sepsis n’ont pas été soumises à une analyse multivariable. Les données ont été réévaluées pour prolonger les précédentes associations de MBL et de septicémie, avec ajustement pour les prédicteurs de résultats connus. Nous avons réanalysé les données individuelles de 675 patients. Les résultats de l’analyse des caractéristiques opératoires du récepteur ont révélé qu’une valeur limite de MBL de 05 mg / mL était un prédicteur fiable de faibles concentrations de MBL médianes et de MBL2. -produisant la sensibilité des génotypes MBL2, 82%; spécificité, 82%; valeur prédictive négative, une carence en MBL de 98% était associée à une augmentation de la probabilité de décès chez les patients présentant un risque relatif d’infection bactérienne grave, 211; Intervalle de confiance à 95%, 130-343 Dans les études en unités de soins intensifs, on a observé une tendance à l’augmentation du risque de décès chez les patients présentant un déficit de MBL, 158; Intervalle de confiance de 95%, 090-277 après ajustement pour le score de Physiologie Aiguë et d’Enquête de Santé Chronique II Le risque de décès a été augmenté chez les patients présentant une carence en MBL et présentant un risque d’infection à Streptococcus pneumoniae, 562; Intervalle de confiance à 95%, 127-2492 après ajustement pour bactériémie, comorbidités et âgeConclusions Nous avons défini un taux sérique de déficience en MBL pouvant être utilisé en toute confiance dans les futures études sur les associations MBL. Le risque de décès a été augmenté chez les patients présentant une carence en MBL. infection pneumococcique sévère, mettant en évidence la signification pathogène de cette protéine de défense immunitaire innée

Lectine liant le mannose MBL a fait l’objet d’une étude intense, et la biologie de cette molécule immunitaire innée dans la voie du complément de la lectine a été examinée pour l’association avec les risques de maladies infectieuses et inflammatoires, la maladie cardiaque ischémique et le niveau et la fonction varie sensiblement en fonction des multiples polymorphismes des gènes MBL2 Les faibles taux de MBL et les altérations de la fonction sont principalement observés en présence d’un polymorphisme du gène structurel homozygote et de l’haplotype du promoteur LX [1] Cependant, il n’existe actuellement aucune norme de carence en MBL. une évaluation fonctionnelle directe d’une cohorte humaine ou d’un modèle animal expérimental Divers chercheurs ont utilisé jusqu’à présent des génotypes MBL2 qui produisent généralement de faibles niveaux de MBL et / ou de faibles taux sériques de MBL pour définir un état de carence. g / mL [2], ⩾05g / mL [3] et même ⩾01g / mL [4] ont été utilisés sans justification rigoureuse En outre, il y a peu de cohérence en ce qui concerne les génotypes de MBL2 à faible production; différentes études ont utilisé soit des génotypes O [5], LXA / O et O / O [6], soit des génotypes O / O [7] seuls pour définir la déficience en MBL. Il est donc important d ‘introduire plus de certitude dans cette étude. sur le terrain grâce à une évaluation systématique des niveaux de MBL dans une grande population multinationale de sujetsLa déficience en MBL, définie de manière variable, a été associée à une susceptibilité accrue à de nombreuses maladies infectieuses [8] Les pneumococcies invasives semblent associées à de faibles taux de MBL [9, 10] , bien qu’il y ait eu quelques résultats contradictoires [6, 11] Une infection bactérienne sévère et une septicémie se sont également avérées plus fréquentes chez les patients MBL-déficients. Le développement du syndrome de réponse inflammatoire systémique chez les patients gravement malades sans infection a été montré plus commun dans ceux avec un déficit en MBL [12] Encore une fois, ces études ont utilisé des critères différents pour l’évaluation de la carence en MBL, y compris la présence du polymorphisme MBL2 seul [6, 13 ], Les taux de MBL seuls [14], et à la fois la présence du polymorphisme MBL2 et les niveaux de MBL [12, 15]; Dans certaines de ces études sur le sepsis, des associations univariées entre des taux faibles de MBL [14, 16] ou des haplotypes de MBL2 peu productifs [15] et un risque accru de décès étaient présentes. Dans des populations témoins saines provenant de plusieurs études, nous avons déterminé avec précision la gamme des niveaux de MBL associés à chacun des divers génotypes MBL2 caustique. En utilisant cette information, nous avons déterminé le niveau de MBL qui prédit le plus efficacement la présence de génotypes MBL2 peu productifs. définition de la déficience en MBL chez un grand groupe de patients atteints d’une infection bactérienne sévère pour évaluer l’impact de cet état de carence sur les résultats chez les patients atteints de septicémie

Matériaux et méthodes

Définition du déficit en MBL avec utilisation de sujets témoins sains La littérature publiée a été recherchée avec la base de données PubMed pour identifier les études dans lesquelles les niveaux MBL avaient été mesurés par ELISA et dans lesquels le promoteur des génotypes MBL2 et l’haplotype structurel avaient été déterminés. ont été invitées à participer à une étude collaborative Les données individuelles des patients ont été rassemblées à partir de 1642 sujets sains issus de 4 études Tableau 1 [1, 17-19] Trois autres populations témoins en bonne santé comprenant 501 sujets caractérisés MBL2 et MBL sont décrites ailleurs [21 -23] Les données de ces autres études n’ont pas été disponibles pour cette analyse. Les niveaux de MBL ont été regroupés selon les génotypes MBL2 et comparés avec l’utilisation du test de Kruskal-Wallis. Génotypes MBL2 La valeur limite suggérée pour la carence en MBL a été trouvée par maxime Comparaison de la fréquence de la déficience en MBL basée sur les génotypes MBL et MBL2 en utilisant le test Χ2 Les analyses statistiques ont été effectuées dans Minitab, version 14 Minitab, et Stata, version 9 StataCorpInfluence de la déficience MBL sur le résultat d’une infection bactérienne sévère Les études publiées sur l’association entre la carence en MBL et l’infection bactérienne ou septicémie ont été identifiées par la base de données PubMed, et les chercheurs ont été invités à partager ces données. 10-12, 16, 20] inclus 675 patients pour lesquels les niveaux MBL et / ou MBL2 ont été déterminés Plus précisément, les taux de MBL ont été mesurés chez 558 patients Tableau 1 Des échantillons de sang pour MBL ont été obtenus le jour du diagnostic de septicémie. , 10, 20] ou dans les 48 h [11, 12, 16] après le diagnostic, les taux de MBL ont été déterminés par ELISA double sandwich dans toutes les études autres Les patients de cette étude de données combinées ont été classés comme étant déficients en MBL ou remplis avec l’utilisation de la limite de taux sérique de MBL dérivée de l’analyse précédente de sujets témoins sains. un organisme spécifique provoquant une septicémie était présent chez 482 patients; 287 de ces patients ont eu une bactériémie Des données sur la présence ou l’absence de comorbidités ont été enregistrées pour un total de 326 patients. Ces informations incluaient des informations sur la présence d’une maladie pulmonaire obstructive chronique, hépatopathie, cancer, diabète et infection VIH chez 264 patients. avaient des comorbidités classées sur la base du score de McCabe [24] La qualité des associations génétiques rapportées par ces études a été évaluée sur la base de critères publiés [25] Données pour 975 patients inclus dans 3 autres études de MBL et de septicémie [13- 15] n’étaient pas disponibles pour cette étude. Les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test t de Student and2 et le test de log-rank Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer des variables normalement distribuées et non distribuées. La méta-analyse et la régression logistique binaire ont été utilisées pour multivariable analyse pour déterminer l’association entre la carence en MBL et la mort Des analyses statistiques ont été effectuées dans Minitab, version 14, un d Stata, version 9

Résultats

Bien qu’il y ait eu des différences statistiquement significatives dans les taux sériques de MBL parmi tous les groupes de génotypes MBL2 P = 02, par le test du log-rank de Kruskal-Wallis, les plus faibles diminutions ont été observées chez les patients génotypes XA / O et O / O Figure 1 Les niveaux de MBL chez les patients avec le génotype YA / O étaient clairement intermédiaires entre ces génotypes MBL2 à faible production et les groupes MBL à forte production de YA / YA, YA / XA et XA / XA. Les groupes O et O / O ont été choisis pour représenter définitivement les génotypes déficients en MBL2. L’analyse des caractéristiques opératoires du Receiver a révélé que le niveau de MBL était un prédicteur fiable de cette aire des génotypes MBL2 sous la courbe caractéristique du récepteur, 090 figure 2 La sensibilité et la spécificité maximales g / mL pour prédire les génotypes de MBL2 à faible production étaient toutes les deux de 82%. Ce seuil avait une valeur prédictive positive de 31% et une valeur prédictive négative de 98%. Ce niveau est proposé comme indicateur utile de la carence en MBL, en particulier à des fins de dépistage, en raison de sa valeur prédictive négative élevée

Figure 1View largeDownload slideMedian, intervalle interquartile, et gamme de niveau de lectine MBL liant le mannose chez les sujets témoins en bonne santé, selon le génotype MBL2 Indique une coupure pour la déficience en MBL indiquée, 05g / mL Figure 1Voir largeDownload slideMedian, gamme interquartile, et gamme de mannose- taux de lectine liant MBL chez les sujets témoins en bonne santé, selon le génotype MBL2 Limite suggérée pour le déficit en MBL indiqué, 05 mg / ml

La courbe ROC du niveau de lectine liant le mannose comme prédicteur des génotypes de MBL2 à faible production XA / O et O / O chez des sujets témoins en bonne santé Figure 2View largeTélécharger slideReceiver opérateur caractéristique Courbe ROC du niveau de lectine lié au mannose comme prédicteur En utilisant ce seuil de MBL, nous avons déterminé la prévalence de la carence en MBL dans les populations témoins étudiées et comparé avec la prévalence indiquée par les génotypes de MBL2 à faible production. Pour toutes les cohortes de sujets témoins sains inclus dans cette étude, les taux de déficience en MBL définis par un niveau de MBL ≤05g / mL étaient significativement plus élevés que lorsque le déficit était défini par des génotypes de MBL2 de faible production XA / O et O / O Parmi les études de MBL et d’infection bactérienne sévère qui ont été incorporées dans l’analyse combinée, les scores de qualité de l’étude d’association génétique médiane [25] étaient 7 dans 2 études cas-témoins et 6 dans les 3 études de cohorte; ces scores ont été évalués comme étant de qualité modérée à élevée Ces scores de qualité médians sont plus élevés que ceux trouvés dans une revue systématique des études d’association génétique et de sepsis [25] Les déficiences les plus courantes des études utilisées dans l’examen étaient l’absence Calcul de la puissance et analyse d’équilibre de Hardy-Weinberg Un calcul de puissance pour la présente étude a été effectué en supposant un taux de mortalité de 25% et une fréquence de carence en MBL de 30%. 26] et la septicémie sévère [27], et la majorité de cette cohorte est constituée de groupes de patients avec ces conditions. En supposant un risque relatif de décès de 2 patients MBL-déficients, 168 patients seraient nécessaires pour atteindre 80% de puissance pour détecter une différence entre les groupes à une valeur de P de 05 Nous avons pu évaluer la survie parmi 477 patients dont les niveaux de MBL ont été déterminés; C’est globalement plus que le nombre requis pour alimenter cette observation Globalement, il y a eu 123 décès parmi 591 patients, 21% pour lesquels des informations sur la survie à l’hôpital liée à l’épisode d’infection sévère étaient disponibles L’association entre déficit en MBL sérique et décès chez les patients infectés a été déterminée par le test Χ2 sur des données brutes et groupées. Il y avait une augmentation du taux de carence en MBL chez les patients atteints d’une infection bactérienne sévère décédés 45 des 94 patients décédés étaient déficients MBL, comparés à ceux qui ont survécu 116 des 383 patients ceux qui ont survécu étaient déficients en MBL; OR, 211; IC à 95%, 130-343; P = 001 La méta-analyse, ajustée pour des prévalences variables de déficience en taux de MBL sérique et de décès dans les études individuelles, a montré un effet similaire, mais l’IC à 95% n’a pas indiqué de signification statistique OR, 144; IC à 95%, 091-23; P = 12 figure 3 Un diagramme en entonnoir a indiqué qu’il n’y avait pas de biais de déclaration dans les études sur le résultat d’infection à la MBL figure 4 Ce diagramme en entonnoir n’incluait que les études incluses dans cette réanalyse, car la fréquence du déficit en MBL sérique n’a pas pu être établie. autres études de MBL et de sepsis dans lesquelles les données individuelles des patients n’étaient pas disponibles [13-15] Une analyse multivariée des facteurs de risque a été réalisée pour les 454 patients des études dans lesquelles les scores APACHE II ont été calculés [10, 16, 20] pour le score, l’âge et le sexe d’APACHE II, la déficience en taux de MBL sérique était associée à une tendance à l’augmentation de la probabilité de décès chez les patients infectés. IC 95%, 090-277 tableau 2

Figure 3View largeDownload slide Diagramme d’association entre le taux de MBL de lectine liant le mannose et MBL, <05 μg / mL et mort Figure 3View largeDownload slideForest diagramme d'association entre le taux de MBL de lectine se liant au mannose, <05 μg / mL et le décès

Figure 4View largeDownload slide Diagramme contenant des pseudo-IC à 95% de lectine liant le mannose dans des études ayant rapporté la mort comme résultat La majorité de ces patients 171 des 186 patients sont issus de 2 études qui se sont concentrées exclusivement sur l’infection à S pneumoniae [6, 11] mais dans lesquelles APACHE II Bien que les scores fins [28] aient été calculés pour 99 des 186 patients atteints de pneumococcie, cet indice de sévérité de la maladie n’a pas pu être utilisé dans l’analyse multivariée des facteurs influençant la mort, car il a été calculé pour un nombre insuffisant de patients qui sont morts n = 5 à être incorporés Par conséquent, la présence de bactériémie et de comor l’analyse multivariée, ajustée pour la comorbidité, la bactériémie, l’âge et le sexe, a révélé que, chez les patients atteints d’une infection pneumococcique, la carence en MBL augmentait le risque de mortalité.

Discussion

La sepsie neumococcique peut être un groupe important dans lequel étudier les avantages potentiels de la MBL thérapieMBL se lie aux sucres de surface des cellules microbiennes disposées dans des réseaux spatiaux denses appelés MBL se lie au pneumocoque [30], mais cela peut être abrogé dans la présence d’une capsule polysaccharidique [31] Il faut reconnaître que la voie MBL est une contribution mineure à la défense médiée par le complément contre S pneumoniae, par rapport à la voie classique [32] MBL contribue également à la destruction bactérienne par le non-complément mécanismes, tels que l’opsonophagocytose Des pathogènes autres que S pneumoniae ont été isolés dans des échantillons de moins de patients de notre étude que S pneumoniae Plus précisément, le plus petit nombre de patients infectés par S. aureus peut expliquer l’absence d’une association significative apparente entre la carence en MBL et la mort. ces patients en raison d’une puissance statistique insuffisante données d’analyse multivariable non montré MBL appea rs pour jouer un rôle dans la réponse à l’infection par S aureus, se lier à l’organisme et précipiter le dépôt de C4 avec une phagocytose neutrophile accrue [33] Des preuves convaincantes d’un modèle de souris knock-out MBL ont révélé une survie réduite chez les animaux ] La carence en MBL semble prédisposer au sepsis méningococcique [35], une autre infection sévère causée par un organisme encapsulé. Cette association clinique est également étayée par des études sur la capacité de la MBL à se lier à Neisseria meningitidis [36]. Un petit nombre de patients atteints d’une infection à N. meningitidis dans la présente étude, parce que les patients d’une précédente étude n’avaient pas de taux de MBL ou d’haplotypes du promoteur MBL2 déterminés [35] La plus importante limitation de la présente étude est l’hétérogénéité Cependant, la grande collection d’échantillons provenant de multiples sources raciales et géographiques a fourni l’occasion de démon Les méthodologies de laboratoire de base utilisées pour tous les résultats de la population témoin saine qui ont été rassemblés ici étaient la même méthodologie utilisée avec le double anti- Enfin, des différences peuvent exister dans la nature des étalons sériques utilisés pour produire des courbes standard et pour obtenir des résultats. La nature de la réponse MBL en phase aiguë a été étudiée dans le cadre d’un certain nombre d’études sur la septicémie incluses ici [11, 16, 37] Ces études révèlent que, tout au plus, la variation des niveaux de MBL est d’un facteur de 2 à 3, une étude montrant les mêmes proportions de patients septiques ayant des niveaux de MBL accrus, diminués et stables [37]. ne s’est pas comporté comme un réactif de phase aiguë quand il a été étudié dans le contexte d’une infection pneumococcique [11] Dans le contexte d’une blessure chirurgicale, les niveaux de MBL n’étaient pas montré qu’il modifie considérablement, en comparaison marquée avec les réactifs connus de la phase aiguë CRP et IL-6 [38] Il est donc improbable qu’une diminution substantielle des niveaux de MBL résultant de la consommation de sepsis soit la cause de l’association entre faible taux de MBL, septicémie et mauvais résultats Ceci est particulièrement pertinent pour l’association démontrée entre déficit en MBL et décès chez les patients atteints de sepsis pneumococcique Bien que les changements de MBL aient été corrélés avec le type d’organisme provoquant la septicémie, il a été démontré en septicémie due à des organismes Gram négatif, mais non Gram positif [39] MBL peut être extrait du plasma ou produit par recombinaison pour une utilisation clinique chez des patients déficients ou septiques. Des études de phase I de perfusion MBL ont été réalisées [40] a une longue demi-vie sérique, et l’expérience de son utilisation pour la fibrose kystique [41] et d’autres infections chroniques est limitée. La thérapie de remplacement de la MBL humaine recombinante fait actuellement l’objet d’études cliniques. Les données de la grande cohorte de patients que nous rapportons suggèrent un taux sérique qui indique de manière fiable une déficience en MBL. Il ressort clairement de ces données qu’un faible taux de MBL est un indicateur de déficience plus fiable que le Présence de génotypes MBL2 peu productifs Ce seuil de déficit sérique de MBL pourrait être utilisé pour guider le traitement de remplacement par MBL. La mort dans le contexte d’une infection bactérienne sévère, notamment due à un pneumocoque, était associée à un déficit en MBL après ajustement pour bactériémie. , l’âge et la comorbidité, pneumonie bactérienne sévère pourrait être une cible future importante pour l’étude de la thérapie MBL La mortalité associée à l’infection bactériémique pneumococcique est restée en grande partie inchangée, en dépit de 50 ans de progrès dans les soins de soutien. une nouvelle opportunité de réduire cette importante maladie Rden

Remerciements

DPE est l’inventeur de la demande de brevet d’utilisation “Un protocole médical” pour l’hypersupplémentation avec la lectine mannose-liaison pour le traitement et la prévention de la septicémie MMD est répertorié comme inventeur sur le brevet WO / 2003/090774 “lectine liant le mannose et ses utilisations” mais n’ayant reçu aucun intérêt financier de ce brevet ACG détient des stock-options dans Sirius Genomics Tous les autres auteurs: no conflicts