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Les avantages d’un traitement antirétroviral précoce sont-ils supérieurs aux inconvénients pour les personnes à risque de mauvaise observance

Les cliniciens peuvent différer le traitement antirétroviral des patients présentant une adhérence suboptimale Nous avons utilisé une simulation informatique validée de la progression du VIH pour comparer les seuils de traitement alternatifs des patients présentant une adhérence suboptimale. Un traitement précoce augmentait l’espérance de vie dans un large éventail d’adhérence. avec une adhérence sous-optimale peut ne pas toujours être approprié

Un non-observance précoce ou des facteurs de risque, tels que l’abus d’alcool , la toxicomanie ou la maladie mentale Le traitement différé peut refléter le fait que la non-adhésion accélère le développement de la résistance aux antirétroviraux et l’épuisement des options thérapeutiques futures. L’émergence d’un traitement précoce peut bénéficier à un nombre croissant de patients ayant une infection chronique par le VIH, et certains de ces avantages peuvent être étendus à des personnes souffrant d’une adhésion suboptimale Nous avons utilisé notre simulation informatique validée de la progression du VIH les avantages d’un traitement antirétroviral plus précoce l’emporteraient sur les méfaits chez les personnes qui devraient avoir une adhérence sous-optimale. Méthodes Nous avons développé une simulation informatique de la progression du VIH Annexe; en ligne seulement Annexe; par exemple, réduire la mortalité liée au VIH par rapport à ses effets néfastes, par exemple, l’accumulation de mutations de résistance aux médicaments, la réduction des options de médicaments futures, et une exposition accrue à la toxicité de la thérapie Cette simulation avance les travaux antérieurs en modélisant explicitement les processus biologiques susceptibles de diminuer l’efficacité des ARV, par exemple l’accumulation et la non-observance de la résistance génotypique et en les utilisant pour estimer le délai d’échec du traitement. échec de traitement et survie chez les patients naïfs d’ARV , produisant des estimations de mortalité anormale similaires à celles d’une cohorte de patients distincte de la cohorte de dérivation et reproduisant l’hétérogénéité cliniquement observée de la relation entre l’observance thérapeutique et l’accumulation de mutations de résistance ] La simulation peut assigner des cohortes de patients par ailleurs similaires à différentes décisions de traitement, par exemple , l’initiation de la thérapie ARV à un nombre de cellules CD / μL vs cellules / μL et de comparer l’impact de cette décision sur les résultats désignés Parce que la simulation est probabiliste, il est capable de représenter une grande partie de l’hétérogénéité des populations À long terme, la simulation saisit l’impact global de l’exposition ARV à long terme en utilisant la machinerie analytique de l’ordinateur pour «additionner» cette exposition au fil du temps, c’est-à-dire qu’une personne débutant un traitement peut éprouver moins d’efficacité. Nos analyses actuelles s’appuient sur des analyses publiées récemment sur les risques et les avantages associés à un traitement plus précoce . Cependant, plutôt que de regrouper tous les patients hypothétiques indépendamment de leur adhésion, nous avons stratifié les patients par niveau. de l’observance du traitement ARV, allant de la prise de% des doses prescrites d’ARV comme indiqué qui est un type Nous supposions que la probabilité de non-adhérence resterait stable dans le temps. Cependant, dans les analyses de sensibilité, nous avons considéré un scénario qui supposait que l’observance pouvait diminuer de façon constante et substantielle sur une période Nous avons analysé des cohortes distinctes d’individus avec une infection chronique au VIH nouvellement diagnostiquée et des numérations de cellules CD de cellules / μL, stratifiées par âge, années, années et années Nous avons utilisé notre simulation pour estimer l’espérance de vie des patients, QALY ajustés sur la qualité, trajectoires des CD, taux d’accumulation des mutations pharmacorésistantes et taux d’échec du traitement ARV, comparer les seuils d’initiation des ARV, et les cellules / μL. Les estimations QALY reflètent l’impact favorable sur l’utilité des améliorations induites par les ARV du nombre de cellules CD, ainsi que l’impact défavorable sur l’utilité des effets indésirables induits par les ARV ; en ligne seulement Annexe; Les mutations de résistance ont été définies comme toute mutation pouvant conférer une résistance aux ⩾ ARV, indépendamment de la classe, et étaient basées sur la liste du panel de l’International AIDS Society-USA mutations VIH communes conférant la résistance aux médicaments Les nouveaux régimes ont été définis comme tout changement dans ⩾ ARVsNous avons effectué des analyses de sensibilité pour peser l’impact possible de la toxicité liée aux ARV, en supposant dans le pire des cas la toxicité maximale compatible avec les données actuelles. ont également effectué des analyses de sensibilité supplémentaires qui variaient la charge virale prétraitementRésultats Début du traitement à un nombre de cellules CD / μL améliorées années-vie et QALYs, par rapport au début du traitement aux cellules CD cellules / μL ou cellules / μL, indépendamment de l’adhérence le traitement conféré autant que les années de vie supplémentaires ont augmenté d’années de vie en années de vie et les QALY supplémentaires ont augmenté de QALY à QALYs wi l’adhésion, et il a conféré autant que les années de vie supplémentaires ont augmenté d’années en années et les QALY supplémentaires ont augmenté de QALYs à QALYs avec% table d’adhérence

Table View largeDownload espérance de vie exprimée en années-vie et en années-vie ajustées en fonction de la qualité, avec différents seuils d’initiation du traitement antirétroviral, stratifiés par proportion de doses antirétrovirales prises selon les directives, en supposant une toxicité minimale du traitement antirétroviral et avec une estimation supérieure de la toxicité antirétrovirale. View largeTélécharger l’espérance de vie exprimée en années-vie et en années-vie ajustées en fonction de la qualité avec différents seuils initiaux de traitement antirétroviral, stratifiés par la proportion de doses antirétrovirales prises selon les directives, en supposant une toxicité minimale du traitement antirétroviral et avec une estimation supérieure de la toxicité antirétrovirale Des analyses qui ont supposé un pire scénario pour la quantité de toxicité attribuable à la thérapie antirétrovirale, un traitement plus précoce restait la stratégie préférée dans les analyses de sensibilité qui supposaient un pire scénario pour la quantité de toxicité attribuable à la thérapie ARV, un traitement antérieur. Les patients peu adhérents ont bénéficié d’un traitement plus précoce parce que leur nombre de cellules CD était nettement plus probable. pour rester dans les plages favorables, par exemple, le nombre de cellules CD & gt; Pour les patients faiblement adhérents, un traitement précoce était nécessaire pour maintenir les trajectoires de numération des cellules CD élevées, tandis que pour les patients complètement adhérents, le traitement augmentait considérablement les trajectoires des cellules CD, même quand il était commencé tardivement. l’initiation de la thérapie antirétrovirale antérieure l’emportait sur les inconvénients d’une plus grande résistance à l’accumulation de mutations des figures A et B et la réduction des options de médicaments futures figure C dans toutes les strates d’adhérence, même si ces inconvénients étaient plus importants chez les patients peu adhérents

Figure Vue grandDownload slideImpact des différents seuils d’initiation du traitement sur la trajectoire du nombre de cellules CD si le diagnostic se produit à un nombre de cellules CD / μL Les résultats pour les niveaux d’adhérence de% A,% B et% C sont affichés. Infection par le VIH et non l’intervalle suivant l’initiation du traitement Par conséquent, à un intervalle particulier, les individus commençant un traitement antirétroviral à un nombre de cellules CD / μL ont moins d’exposition au traitement que ceux commençant un traitement à un nombre de cellules CD / μL. le nombre de cellules CD médian n’atteint pas le seuil de traitement avant d’augmenter, car à un moment donné, les patients ayant un nombre inférieur de cellules CD sous-médianes sont plus susceptibles d’être inférieurs au seuil de traitement et, par conséquent, de recevoir un traitement sélectif. montré pour les individus âgés de ans avec des charges virales initiales de, copies / mL Les résultats pour les autres âges et les charges virales différaient seulement modestement Triangles, initia tion de la thérapie au nombre de cellules CD des cellules / ul; carrés, initiation de la thérapie au nombre de cellules CD des cellules / μL; Diamants, initiation du traitement au compte de cellules CD des cellules / μLFigure View largeDownload slideImpact des différents seuils d’initiation du traitement sur la trajectoire du nombre de cellules CD si le diagnostic se produit à un nombre de cellules CD / μL Résultats pour les niveaux d’adhérence% A,% B, Les temps reflètent l’intervalle suivant le diagnostic d’infection par le VIH et non l’intervalle suivant l’initiation du traitement. Ainsi, à un intervalle particulier, les individus commençant un traitement antirétroviral à un nombre de cellules CD / μL ont moins d’exposition à la thérapie que ceux commençant traitement à un nombre de cellules CD / μL Notez que le nombre médian de cellules CD n’atteint pas le seuil de traitement avant de monter, car à un moment donné, les patients ayant un nombre inférieur de cellules CD sous-médianes sont plus susceptibles d’être en dessous du traitement. seuil et, par conséquent, recevoir une initiation au traitement sélectif. Les résultats sont présentés pour les individus âgés de plusieurs années avec des charges virales initiales de, copies / ml Résultats pour d’autres les âges et les charges virales ne différaient que modestement Triangles, initiation de la thérapie au compte des cellules CD des cellules / μL; carrés, initiation de la thérapie au nombre de cellules CD des cellules / μL; diamants, initiation de la thérapie au nombre de cellules CD des cellules / μL

f différents seuils initiaux de traitement sur le nombre moyen de mutations de résistance accumulées, toutes les classes de médicaments antirétroviraux antirétroviraux combinés, la proportion B de patients présentant une mutation de résistance, et le nombre de schémas thérapeutiques antirétroviraux utilisés, par l’observance du traitement et la numération des CD au traitement antirétroviral Cellules d’initiation / μL, cellules / μL ou cellules / μL Les périodes reflètent le délai après le diagnostic d’infection par le VIH et non l’intervalle après le début du traitement. / μL aura moins d’exposition au traitement que ceux commençant à un nombre de cellules CD / μL Les résultats sont montrés pour les individus âgés d’âge avec des charges virales initiales de, copies / mL; Les résultats pour les autres âges et les charges virales ne diffèrent que modérément Même lorsque l’adhérence aux ARV est%, des facteurs non liés à l’observance, p. ex. pharmacocinétique, interactions médicamenteuses et réplication virale faible peuvent occasionner des mutations pharmacorésistantes. Nos résultats suggèrent que même les patients Bien que les fournisseurs de soins de santé soient réticents à commencer un traitement antirétroviral plus tôt en raison des inquiétudes suscitées par l’induction de mutations de résistance et le rétrécissement des options thérapeutiques futures, nos résultats suggèrent que ces avantages sont contrebalancés par les avantages de la prévention des CD. Par conséquent, les personnes présentant des facteurs de risque de mauvaise observance, tels que des niveaux dangereux de consommation d’alcool, de toxicomanie ou de maladie mentale, ne peuvent pas justifier de critères distincts pour commencer le traitement antirétroviral. Cela ne veut pas dire que L’amélioration de l’adhérence augmente considérablement l’espérance de vie et QALYs En effet, parmi les individus qui ont commencé un traitement à un nombre de cellules CD / μL, l’amélioration de l’adhérence de% à% a entraîné autant plus d’années de vie et plus de QALYs, et améliorant l’adhérence de% à% Par conséquent, les personnes à risque élevé de non-observance bénéficieront probablement grandement de la surveillance pour détecter une mauvaise observance et des interventions visant à l’améliorer, soit en ciblant des facteurs de risque, par exemple, le dépistage et le traitement pour des niveaux dangereux de Une des principales limites de notre analyse est qu’elle n’est pas un modèle épidémique et, par conséquent, ne peut évaluer la façon dont l’initiation du traitement peut avoir un impact sur la transmission de la consommation d’alcool. virus résistant aux médicaments chez les personnes nouvellement infectées par le VIH Bien que le traitement précoce des personnes qui ont une adhérence sous-optimale peut améliorer les résultats dans su Cependant, il semble peu probable que le traitement de patients présentant une adhérence sous-optimale augmenterait la probabilité globale de transmission d’un virus pharmacorésistant. D’après nos résultats, la proportion de virus transmis peut être résistante aux médicaments, ce qui risque d’être compensé par une probabilité globale plus faible de transmettre le virus par multiplication par repli, en fonction de l’application de la relation entre la charge virale Probabilité de suppression et de transmission à la diminution de la charge virale avec% adhérence Autres limitations importantes comprennent une précision insuffisante pour stratifier les résultats par des stratégies de séquençage antirétroviral par exemple, préférant initier un traitement avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez les patients , parce qu’ils pourraient être plus adhérents à de tels médicaments La simulation ne consi Enfin, l’analyse de sensibilité à la toxicité est basée sur un scénario du pire des cas qui est susceptible de biaiser grandement les résultats en faveur de l’initiation ultérieure du traitement. L’analyse de sensibilité est suggestive quand elle favorise l’initiation précoce du traitement, mais elle est difficile à interpréter quand elle favorise un traitement ultérieur. Cependant, ces limites doivent être interprétées dans le contexte des forces uniques de la simulation. Seuils d’initiation de la thérapie ARV implique que l’initiation précoce du traitement peut améliorer l’espérance de vie, même chez les individus susceptibles d’avoir une adhérence sous-optimale. Son implication en santé publique est que l’initiation précoce du traitement peut avoir un effet bénéfique sur les patients. le mal comme associés à une transmission accrue de souches pharmacorésistantes Ces résultats peuvent guider les décisions cliniques jusqu’à ce que les résultats des stratégies alternatives d’initiation dans les populations à risque soient disponibles à partir d’essais contrôlés randomisés.

Remerciements

Nous remercions Cynthia Omokaro, pour son aide à la préparation des manuscrits, et Yale Information Technology Services pour l’utilisation de son cluster de calcul haute performance. Soutien financier L’Institut national de l’alcoolisme et de l’alcoolisme K AA-Conflits d’intérêts potentiels MSR a reçu une subvention de recherche sans restriction et consulte pour Archimedes MBG a reçu des honoraires et des honoraires de consultation de la part de Monogram Biosciences RSB est consultante méthodologique pour United BioSource Tous les autres auteurs: no conflicts