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Pénicilliose chez les enfants sans infection par le VIH – sont-ils immunodéprimés

Contexte L’infection à Penicillium marneffei est indigène en Asie du Sud-Est. La pénicilliose est fréquente chez les patients atteints du SIDA et moins fréquemment chez les sujets immunodéprimés. La pénicilliose est rare chez les personnes en bonne santé, mais manque souvent d’informations sur leur état immunologique. 5 enfants Leurs caractéristiques cliniques, leurs résultats immunologiques et leurs études génétiques ont été analysés. Une revue systématique de la littérature anglaise et chinoise a été réalisée. Des rapports de cas / séries sur des patients âgés de 18 ans avec pénicilliose ont été inclus. positive exclue Résultats Tous nos 5 patients étaient séronégatifs Présentations: fungémie n = 2, lymphadénopathie multifocale n = 2 et pneumonie nécrosante n = 1 Quatre patients avaient une candidose cutanéo-muqueuse récidivante Un syndrome d’hyperimmunoglobine E a été diagnostiqué chez 1 patient, alors qu’un autre avait un défaut fonctionnel. interleukine-12 / axe interféron-γ Trois patients étaient lymphopéniques avec un faible nombre de cellules tueuses naturelles, mais un défaut immunitaire spécifique n’a pas été identifié. Revue systématique de 509 rapports sur la pénicilliose humaine identifiée 32 patients âgés de 3 mois à 16 ans sans infection VIH connue Vingt-quatre patients 75% avaient une maladie disséminée et 55% étaient morts de pénicilliose Huit patients avaient des immunodéficiences primaires ou des troubles sanguins, tandis que 4 autres avaient des fonctions immunitaires anormales. Les évaluations immunologiques des patients restants étaient non déclarées. Conclusion La pénicilliose est une maladie grave entraînant une mortalité élevée chez les enfants. définition des maladies, la pénicilliose doit être considérée comme un indicateur d’immunodéficience sous-jacente chez les personnes séronégatives. Des investigations immunologiques doivent être réalisées, en particulier chez les infections récurrentes. Des études multicentriques sont nécessaires pour collecter des informations sur le pronostic à long terme et définir les défauts immunitaires sous-jacents.

Avant l’épidémie de VIH du virus de l’immunodéficience humaine, P marneffei était un agent pathogène extrêmement rare chez l’homme Les premiers cas d’infections naturelles chez l’homme ont été signalés en Thaïlande et dans le sud de la Chine, en particulier la province de Guangxi [ 1] La pénicilliose est apparue comme une infection opportuniste cliniquement significative suite à la croissance exponentielle de l’incidence du VIH en Asie du Sud-Est depuis la fin des années 1980. Elle est classée comme un syndrome d’immunodéficience acquise. [2] Hormis la Thaïlande et la Chine continentale, un nombre croissant de cas ont été signalés à Hong Kong, au Vietnam, à Singapour, en Malaisie, en Indonésie, en Birmanie, au Laos, au Cambodge et au nord-est de l’Inde [3]. du monde que les voyageurs infectés retournent dans leurs pays d’origine des régions endémiques [4] infection à P. marneffei, en particulier L’amphotéricine B et l’itraconazole sont les piliers du traitement [5], et la prophylaxie secondaire à l’itraconazole est efficace pour réduire les taux de rechute chez les patients atteints du SIDA [6]. Malgré un traitement approprié, le taux de mortalité hospitalière demeure d’environ 20% [7, 8]. Bien que la majorité des cas de pénicilliose aient été signalés chez des patients atteints du SIDA, une plus faible proportion a été décrite dans des états immunodéficitaires secondaires. Les pénicillioses chez les personnes en bonne santé sont rares Le fait que la pénicilliose soit une maladie définissant le SIDA survient principalement chez les patients dont le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 100 cellules. / mm3 [12] suggère que les personnes séronégatives et sans immunodéficience secondaire Cependant, les données sur l’éventail des immunodéficiences primaires et la susceptibilité génétique associée à l’infection à P. marneffei sont insuffisantes dans la littérature, et les données collectives sur la pénicilliose chez les enfants séronégatifs sont encore plus rares. Nous avons analysé les caractéristiques cliniques et les évaluations immunologiques de 5 enfants atteints de pénicilliose. Aucun n’avait d’infection au VIH et tous présentaient des fonctions immunitaires anormales au moment de l’infection. Quatre patients présentaient des infections récurrentes suggérant des immunodéficiences sous-jacentes et 1 hyperimmunoglobine E hyper-IgE Nous avons procédé à une revue systématique de la littérature sur la pénicillose chez les enfants sans infection par le VIH. L’objectif est de résumer l’éventail des déficits immunitaires sous-jacents chez ce groupe de patients. Sur la base de la compréhension actuelle de la réponse immunitaire aux pathogènes fongiques une approche à immunolo évaluations cliniques chez les patients atteints de pénicilliose

Méthodes

Les rapports de cas

Au cours des 15 dernières années, 4 patients âgés de 3 à 16 ans ont été diagnostiqués avec une infection à P marneffei et ont été pris en charge à l’hôpital Queen Mary. En 2009, nous avons reçu un diagnostic génétique de pénicilliose disséminée. Au cours de la période d’étude, seulement 1 patient pédiatrique atteint de SIDA avait des antécédents de pénicilliose disséminée, qui avait été traitée dans un autre hôpital. Tous les patients avaient une infection à P marneffei prouvée par culture et ont subi des évaluations immunologiques détaillées. approche, réaction en chaîne de la polymérase Un séquençage PCR direct a été réalisé sur les gènes STAT3, CARD9, IL12B, IL12RB1, IFNGR1 et AIRE chez 4 patients en fonction des caractéristiques cliniques et des évaluations immunologiques Détails cliniques complets des patients et méthodologie du séquençage PCR direct sont fournis à titre d’information supplémentaire Le consentement au diagnostic génétique a été obtenu auprès des parents, et l’étude a été approuvée par le Comité d’examen institutionnel de l’Université de Hong Kong / Autorité hospitalière Hong Kong West Cluster

Revue systématique

Stratégie de recherche

Une recherche bibliographique sur la pénicilliose chez les enfants a été réalisée sur PubMed, MEDLINE et Cochrane Library pour des articles publiés entre 1950 et juillet 2011 en anglais. La base de données en texte intégral China Journals, Chinese Electronic Periodical Services et Taiwan Electronic Periodical Services ont été consultés. publié dans la même période Les mots-clés “Penicillium marneffei” et “pénicilliose” ou leurs équivalents chinois ont été utilisés pour la recherche. Les références des articles recherchés ont été examinées pour les citations pertinentes Les résumés de tous les articles ont été consultés, et les versions intégrales des articles pertinents récupéré pour l’extraction et l’analyse de données

Définition de cas

L’infection à P. marneffei a été définie selon les définitions révisées de 2008 des maladies fongiques invasives publiées par le groupe d’étude Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / mycoses. [13] Le diagnostic est confirmé par culture positive de P marneffei dans le sang ou d’autres sites affectés. démontré par microscopie directe ou histopathologie chez un individu atteint d’une maladie compatible avec les mycoses endémiques P marneffei présente un dimorphisme thermique caractéristique et une morphologie microscopique, et peut également être diagnostiqué par sérologie ou par des techniques moléculaires telles que la PCR [14]

Critères d’inclusion et d’exclusion

Les études originales signalant des patients âgés de moins de 16 ans avec pénicilliose ont été incluses pour analyse. Elles ont été classées en 3 groupes: patients avec immunodéficience primaire ou secondaire confirmée, patients avec statut VIH négatif documenté et sans diagnostic définitif d’immunodéficience, et patients Les critères d’exclusion suivants ont été appliqués: 1 article sur la mycologie, le diagnostic, la sensibilité antifongique et les études expérimentales sur les animaux, 2 articles généraux sur la pénicilliose et 3 rapports ou séries de cas impliquant des personnes séropositives pour le VIH. l’article le plus récent a été utilisé pour l’extraction de données

Extraction de données

Les données suivantes ont été extraites et totalisées: année de publication, données démographiques, présentation clinique et résultats de la pénicilliose, maladie sous-jacente, statut VIH et enquêtes immunologiques

RÉSULTATS

Patient 1

Un patient âgé de 15 ans 1 [P1] présentait de la fièvre et une masse sus-claviculaire gauche pendant 2 semaines Une tomodensitométrie a révélé une vaste lymphadénopathie cervicale, médiastinale et intra-abdominale L’aspiration à l’aiguille fine du ganglion lymphatique cervical a donné P Le sang de la culture fongique était négatif. Il a été traité avec 2 semaines d’amphotéricine B avec une bonne réponse clinique. P1 avait une muguet et une paronychie buccales récurrentes depuis l’enfance, mais n’avait pas d’antécédent d’abcès cutané, de pneumonie ou d’infections invasives. Les IgA étaient élevées, tandis que les immunoglobulines IgM et IgE étaient normales. Nitroblue tétrazolium Test NBT était normal Le sous-ensemble lymphocytaire présentait une faible CD4 297 / μL et des cellules NK tueuses naturelles 52 / μL La sérologie VIH était négative La prolifération lymphocytaire était légèrement altérée Comme la candidose cutanéo-muqueuse chronique CMC est une manifestation du syndrome polyglandulaire auto-immune, T4 libre, TSH, PTH, et le cortisol ont été examinés et tous nous Le dépistage des autoanticorps était négatif Après le suivi, P1 présentait toujours des exacerbations de candidose buccale et de paronychie chronique malgré la prophylaxie à l’itraconazole. Il demeurait légèrement lymphopénique 11 × 109 / L CD4 et les numérations cellulaires NK persistaient lentement 1 an après récupération de la pénicilliose 324 / μL et 54 / μL, respectivement

Patient 2

Patient 2 P2 était une fillette de 7 ans avec des antécédents de candidose buccale récidivante et d’infections sinopulmonaires depuis l’enfance. Elle présentait de la fièvre et de la toux pendant 3 semaines. Les résultats physiques incluaient: hippocratisme, membranes tympaniques perforées bilatérales avec écoulement purulent, crépitations Elle souffrait de fièvre persistante malgré l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse et d’oseltamivir. La tomodensitométrie thoracique a montré une lymphadénopathie médiastinale et hilaire avec de multiples cavités kystiques pulmonaires à parois minces. La culture par lavage broncho-alvéolaire a produit P marneffei et la pharyngite. cytomegalovirus, tandis que la tuberculose PCR était négative Culture de l’écouvillon de l’oreille a produit une croissance mixte de Candida albicans et C parapsilosis Elle a été traitée avec amphotéricine B liposomale pendant 6 semaines et ganciclovir pendant 4 semaines, suivie par prophylaxie par l’itraconazole. Les IgM et IgA étaient élevées, tandis que les IgM et IgE étaient normales. L’ADN anti-double brin était supérieur à 450 UI / mL, mais elle ne présentait aucun signe clinique de lupus érythémateux disséminé ou de troubles rhumatologiques. Antianucléotides et autoanticorps thyroïdiens anti-extractibles étaient négatifs Les hormones thyroïdiennes et parathyroïdiennes étaient normales Après le suivi, la numération lymphocytaire est revenue à la normale, mais les cellules NK sont restées diminuées La prolifération lymphocytaire stimulée par le mitogène était normale Le statut sérologique était négatif

Patient 3

Une patiente âgée de 5 ans a présenté une fièvre et une lymphadénopathie cervicale droite. La biopsie du ganglion lymphatique a révélé Mycobacterium tuberculosis et P marneffei. Elle a été traitée par un traitement antituberculeux quadruple et l’itraconazole par tomodensitométrie abdomino-calcique, des ganglions lymphatiques rétropéritonéaux calcifiés. La prolifération lymphocytaire et le test de microcytotoxicité NK étaient normaux. Les cellules de l’interféron-γ stimulées par la PHY-phéroglypline stimulées par la PHA, mesurées par un dosage immuno-enzymatique, ont été réduites Cependant, elle a manqué la production d’interféron-γ et d’interleukine 2 négligeable pour rappeler les antigènes, y compris Candida et Cryptococcus, ainsi que le dérivé protéique purifié de la tuberculine PPD auquel elle avait été L’expression du récepteur IL12 stimulé par PHA a été normaleP3 w Après l’épisode de tuberculose et d’infections à P. marneffei, elle souffrait de pneumonie bactérienne récidivante et de CMC malgré la prophylaxie à l’itraconazole À 11 ans, elle avait un zona, provoquant une paralysie du nerf facial gauche. Elle développait une aspergillose invasive et un syndrome hémophagocytaire. à 16 ans, et est décédé d’une hémorragie pulmonaire massive

Patient 4

Patient 4 P4 présenté avec 6 semaines d’antécédents de fièvre et de toux à 12 mois La radiographie thoracique a montré des modifications bilatrales et kystiques bilatérales. Elle présentait une pancytopénie et une échographie une hépatosplénomégalie. Les cultures de sang et de moelle osseuse A 17 mois, P4 a développé un pneumothorax à tension droite, une aspergillose pulmonaire et une bactériémie à Staphylococcus aureus à coagulase négative. Les IgE sériques étaient élevées. 1030 UI / mL. Le syndrome Hyper-IgE a été diagnostiqué et confirmé par mutation. dans STAT3

Patient 5

Patient 5 P5 souffrait de pénicilliose disséminée à 3 ans Détails de ses caractéristiques cliniques et immunologiques ont été rapportés précédemment [15] Brièvement, ses caractéristiques cliniques comprenaient fièvre prolongée, éruption cutanée purpurique, hépatosplénomégalie et ascite, compliquée par une bactériémie d’Escherichia coli superposée, Il a été traité avec de l’amphotéricine B pendant 3 mois et un traitement adjuvant par interféron-gamma pendant les 2 premières semaines, suivi par du fluconazole pendant 1 an. Un sous-ensemble lymphocytaire a montré des cellules NK basses. , tandis que la numération des CD4 était normale NBT et Candida tuant étaient altérés lors d’une infection aiguë, mais les deux sont revenus à la normale 3 mois plus tard Après le suivi, il est resté bien sans autres infections

Paramètres hématologiques et immunologiques

Les paramètres sanguins et les évaluations immunologiques des 5 patients sont résumés dans le tableau 1. Les 2 patients les plus jeunes P4 et P5 âgés de moins de 3 ans présentaient la maladie la plus sévère avec pancytopénie et atteinte médullaire. Tous les patients présentaient un degré d’anémie et d’hépatosplénomégalie P3, tous étaient lymphopéniques au moment de l’infection En particulier, la lymphopénie CD4 était prédominante dans P1, P2 et P4. Plus étonnamment, tous les patients avaient un faible nombre de cellules NK, qui semblait être plus déprimé chez les patients présentant une maladie clinique sévère. l’auto-anticorps était absent et équivoque dans P1 et P2, respectivement

Tableau 1 Investigations immunologiques chez les patients infectés par Pénicillium marneffei P1 P2 P3 P4 P5 Hb g / dl 105 103 98 67 82 Globules totaux WCC × 109 / L 63 1281 650 30 162 ANC × 109 / L 486 1071 286 033 045 ALC × 109 / L 084 089 287 105 097 Plaquettes × 109 / L 308 229 297 7 315 ​​ESR mm / h 75 104 89 88 82 CRP mg / L 245 675 567 27 NA Sérum Ig IgG g / L plage normale 268 537-1682 321 724-138 1113 724-138 146 346-932 NA IgA g / L plage normale 409 074-261 330 068-229 074 068-229 152 013-086 NA IgM g / L plage normale 123 040-195 097 088-275 159 088-275 094 038-182 NA IgE UI / mL plage normale 89 & lt; 100 UI / ml 50 & lt; 100 IU / ml & lt; 30 & lt; 100 IU / ml 748 & lt; 100 UI / ml NA Sous-ensemble lymphocytaire CD3 nombre absolu / μL% 841 781 833 762 1832 637 27 1447 903 Fourchette normale pour l’âge et le sexe 1100-2200 56-72 1300-2200 64-725 1300-2200 64-725 50-84% 1800-3000 Nombre absolu de CD4 / μL% 297 276 375 343 897 312 17 980 612 Fourchette normale pour l’âge et sexe 600-1600 27-34 600-1100 295-355 600-1100 295-355 30-60 1000-1800 CD8 nombre absolu / μL% 400 371 392 358 701 244 9 486 270 Fourchette normale pour l’âge et le sexe 500-1200 23-30 500-1000 24-335 500-1000 24-335 13-41 800-1500 CD19 nombre absolu / μL% 158 147 189 172 879 306 70 137 86 Fourchette normale pour l’âge et le sexe 200-600 15-20 300- 500 14-21 300-500 14-21 5-18 700-1300 CD16 / 56 absolutecount / μL% 52 49 25 23 101 35 1 18 11 Fourchette normale pour l’âge et le sexe 300-600 11-24 300-500 11-23 300-500 11-23 7-40 200-600 Lymphocyte pr Olifération PHA, ConA, Test NBT PWM Normal Normal Normal ND Tests génétiques normaux Aucune mutation chez AIRE, STAT3, CARD9 Aucune mutation chez STAT3, CARD9, IL12B, ILI2RB1, IFNGR1 Aucune mutation chez IL12B, IL12RB1, IFNGR1, STAT3, mutation CARD9 STAT3, c1121A & gt; G, pD374G ND P1 P2 P3 P4 P5 Hb g / dl 105 103 98 67 82 Globules totaux WCC × 109 / L 63 1281 650 30 162 ANC × 109 / L 486 1071 286 033 045 ALC × 109 / L 084 089 287 105 097 Plaquettes × 109 / L 308 229 297 7 315 ​​ESR mm / h 75 104 89 88 82 CRP mg / L 245 675 567 27 NA Sérum Ig IgG g / L plage normale 268 537-1682 321 724-138 1113 724- 138 146 346-932 NA IgA g / L plage normale 409 074-261 330 068-229 074 068-229 152 013-086 NA IgM g / L plage normale 123 040-195 097 088-275 159 088-275 094 038- 182 NA IgE IU / mL gamme normale 89 & lt; 100 UI / mL 50 & lt; 100 UI / mL & gt; 30 & lt; 100 UI / mL 748 & lt; 100 UI / ml NA Lymphocyte sous-ensemble CD3 nombre absolu / μL% 841 781 833 762 1832 637 27 1447 903 Plage normale pour l’âge et le sexe 1100-2200 56-72 1300-2200 64-725 1300-2200 64-725 50-84% 1800-3000 Nombre absolu de CD4 / μL% 297 276 375 343 897 312 17 980 612 Plage normale pour l’âge et le sexe 600-1600 27-34 600-1100 295-355 600-1100 295-355 30-60 1000-1800 CD8 nombre absolu / μL% 400 371 392 358 701 244 9 486 270 Fourchette normale pour l’âge et le sexe 500 -1200 23-30 500-1000 24-335 500-1000 24-335 13-41 800-1500 CD19 nombre absolu / μL% 158 147 189 172 879 306 70 137 86 Fourchette normale pour l’âge et le sexe 200-600 15-20 300-500 14-21 300-500 14-21 5-18 700-1300 CD16 / 56 absolutecount / μL% 52 49 25 23 101 35 1 18 11 Gamme normale pour l’âge et le sexe 300-600 11-24 300-500 11-23 300-500 11-23 7-40 200-600 Prolifération lymphocytaire PHA, ConA, Test NBT PWM Normal Normal Normal ND Normal Tests génétiques Aucune mutation dans AIRE, STAT3, CARD9 Aucune mutation dans STAT3, CARD9, IL12B, ILI2RB1, IFNGR1 Aucune mutation dans IL12B, IL12RB1, IFNGR1, STAT3, mutation CARD9 STAT3, c1121A & gt; , pD374G ND Abréviations: ALC, numération lymphocytaire absolue; ANC, nombre absolu de neutrophiles; ConA, concanavaline A; CRP, protéine C-réactive; ESR, taux de sédimentation des érythrocytes; Hb, hémoglobine; Ig, immunoglobuline; NA, non disponible; NBT, nitrobleu tétrazolium; ND, pas fait; P, patient; PHA, phytohémagglutinine; PWM, mitogène de pokeweed; WCC, nombre de globules blancsView Large

Études de mutation

La sévérité de la pénicilliose, des études immunologiques anormales et des antécédents d’infections récurrentes ont conduit à la recherche de syndromes PID héréditaire P4 confirmant un syndrome hyper-IgE autosomique dominant avec mutation faux-sens hétérozygote dans l’exon 12 du gène STAT3 c1121A & gt; G, pD374G Comme P1, P2 et P3 avaient des antécédents de CMC, le gène CARD9 a été séquencé mais aucune mutation n’a été trouvée Compte tenu de la prédisposition à l’infection fongique associée au syndrome hyper-IgE, le gène STAT3 a également été étudié mais aucune mutation n’a été identifiée. P3 avait une infection concomitante à M tuberculosis et une altération de la production d’interféron-γ IFN-γ in vitro, des anomalies héréditaires de l’axe IL12 / IFN-γ ont été considérées Aucune mutation n’a été trouvée dans les gènes IL12B, IL12RB1 et IFNGR1, qui constituent 90% du groupe de la susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes [16]

Revue systématique

Le processus de recherche et le résultat sont illustrés par un organigramme, comme l’illustre la Figure 1 Sur 509 séries de cas cliniques et rapports, 347 articles décrivaient la pénicilliose chez des patients exclusivement infectés par le VIH La pénicilliose associée à des immunodéficiences secondaires était décrite chez l’adulte. Le syndrome IgE a développé un abcès du poumon à P marneffei et à Stenotrophomonas maltophilia à 30 ans et est mort d’hémoptysie massive et d’insuffisance respiratoire [17]

Figure 1View largeDownload slideFliche montrant le processus de recherche et les résultats de la revue systématique de la littérature au 11 juillet 2011 Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; P marneffei, Penicillium marneffeiFigure 1View largeDownload slideFliche montrant le processus de recherche et les résultats de la revue systématique de la littérature au 11 juillet 2011 Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; P marneffei, Penicillium marneffeiAprès l’élimination des rapports duplicatifs, les données sur 32 patients de 28 articles originaux sont présentées dans le tableau 2 [1, 18-44] Deux patients étaient thaïlandais, tandis que 30 patients étaient chinois, résidant en Chine continentale n = 26, Hong Kong n = 2 et Taiwan n = 2 L’âge à l’infection variait de 3 mois à 16 ans et 24 patients 75% avaient moins de 5 ans Vingt-deux patients 69% étaient des hommes Fièvre 90%, anémie 72%, hépatosplénomégalie 72% , la lymphadénopathie 53%, et la thrombocytopénie 344% étaient les présentations cliniques les plus fréquentes La fréquence de l’hépatomégalie et de la splénomégalie était beaucoup plus élevée que celle d’une cohorte adulte avec le VIH 439% et 135%, respectivement [3] Patients VIH atteints de pénicilliose [3, 8], apparaissant communément sous forme de papules avec ombilication centrale ou lésions nécrotiques, mais seulement 3 patients 94% présentaient une atteinte cutanée [1, 23, 33] Une pénicilliose invasive a été rapportée chez 22 patients 69% , et dissémination systémique l’implication de plusieurs organismes a été démontrée lors de l’autopsie de 2 patients de plus 63% Le résultat a été déclaré chez 29 patients et 16 d’entre eux sont morts de pénicilliose 552%

cytopénie BM Décès Non mentionné VIH négatif Patients dont le statut VIH n’a pas été déclaré 1984 [32] Thai Thaïlande 6 Fièvre, anémie, lymphadénopathie, hépatosplénomégalie Ganglion lymphatique, foie, BM récidivé, enfin guéri Non mentionné Non mentionné 1986 [33] Chinois Hong Kong 11 Fièvre masculine, lymphadénopathie généralisée, ulcère cutané, perforation palatine, obstruction de la VCS Nœud lymphatique, érosion cutanée Rechute, finalement guérie Non mentionné Lymphocytes T réduits, normalisés par un traitement 1988 [34] Chine chinoise 03 Fièvre masculine, diarrhée, anémie, leucocytose, hépatosplénomégalie Ganglion lymphatique, BM, poumon, intestin, foie, rate, rein, surrénale, méninges Décès Non mentionné Non mentionné 1988 [34] Chine chinoise 05 Fièvre masculine, toux, pustules cutanées, leucopénie, anémie, hépatosplénomégalie Lymphe, abcès de la peau, BM Décès Non mentionné Non mentionné 1988 [34] Chine chinoise 11 Fièvre masculine, anémie, lymphadénopathie, hépatosplénomégalie, œdème cérébral Ganglion lymphatique, foie , poumon, rein, os Décès Non mentionné Non mentionné 1995 [35] Chinois Chine 03 Fièvre, toux, diarrhée, hépatosplénomégalie, anémie, thrombocytopénie, neutropénie BM, péricarde, poumons, ganglion lymphatique, foie, rate Décès Non mentionné Neutropénie, panhypogammaglobulinémie 1996 [36] Chine chinoise 7 Fièvre féminine, anémie, lymphadénopathie, hépatosplénomégalie, perte de poids Nœud lymphatique Décès Histoire de la tuberculose à 2 ans, hépatite chronique B Non mentionné 1998 [37] Chine chinoise 9 Fièvre masculine, anémie, saignement peroral , hépatosplénomégalie, anémie, thrombocytopénie BM Décès Non mentionné Non mentionné 2001 [38] Chine chinoise 3 Fièvre masculine, hépatosplénomégalie, lymphadénopathie, anémie, thrombocytopénie; Examen BM a montré hémophagocytose Sang, BM, rate Guéri Non mentionné Données non interprétées 2004 [39] Chine chinoise 45 Fièvre masculine, lymphadénopathie, anémie, splénomégalie, ascite Sang, BM Guéri Néant, bonne santé passée Non mentionné 2004 [40] Chine chinoise 1 Fièvre masculine, hépatosplénomégalie, lymphadénopathie, saignement per-rectal Poumon Mort Passé antécédents de septicémie néonatale Autopsie: atrophie thymique, immunodéficience présumée 2004 [23] Chine chinoise 3 Fièvre masculine, lésion cutanée Sang, BM guérie Bonne santé passée Non mentionné 2004 [41] Chinois Chinois 3 Lymphadénopathie Maladie Lymphatique récidivante, enfin guérie Non mentionné Niveaux normaux d’Ig et sous-groupe de lymphocytes 2005 [42] Chine chinoise 3 Fièvre masculine, ulcère labial, hémorragie rectale, anémie, CIVD, défaillance multiviscérale Sang, biopsie d’ulcère labial, biopsie intestinale Décès Non mentionné Non mentionné 2007 [43] Chine chinoise 25 Fièvre, toux, anémie, hépatosplénomégalie, ascite; culture mycobactérienne positive dans l’aspiration gastrique et les selles Sang, BM guéri Candidose orale, paronychie Non mentionné 2008 [44] Chine chinoise 025 Fièvre masculine, diarrhée, pneumonie, hépatosplénomégalie, anémie Sang, BM Sous traitement Insuffisance Non mentionné 2008 [45] Chinois Chine 15 Fièvre féminine, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, lymphadénopathie, anémie, thrombocytopénie, BM ont montré une hémophagocytose BM Non mentionné Non mentionné Non mentionné Abréviations: BM, moelle osseuse; DICV, immunodéficience variable commune; DIC, coagulation intravasculaire disséminée; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; Ig, immunoglobuline; IgIV, immunoglobuline intraveineuse; PID, immunodéficience primaire; SVC, vena cavaView supérieur On a diagnostiqué chez sept patients des déficits immunitaires sous-jacents, notamment une immunodéficience combinée grave [18], un syndrome hyper-IgM [25], une immunodéficience variable commune [21], un syndrome de Kostmann [22], une lymphopénie CD4 [20] hypogammaglobulinémie [19, 24] Un patient avait une anémie aplasique [23] Les patients présentant un déficit immunitaire sévère combiné SCID, un syndrome de Kostmann et une anémie aplasique sont morts de pénicilliose invasivePour le reste des patients sans diagnostic définitif de PID, une infection par le VIH a été signalée. négatif chez 7 patients Cinq sont morts de pénicilliose invasive, mais les investigations immunologiques n’ont été mentionnées que chez un petit garçon présentant une candidémie concomitante à faible taux d’immunoglobine et l’autopsie a révélé une atrophie thymique [29] La pénicilliose présentait un faible pourcentage de CD4 et des niveaux d’immunoglobine normaux, mais les détails de son état de santé antérieur n’étaient pas décrits [26] asthme. pas indiqué chez les 17 patients restants, et l’information sur l’état immunitaire était disponible chez seulement 4 patients Un garçon de 11 ans avec une maladie récidivante avait une numération lymphocytaire T réduite, qui se normalisait après la récupération [33] Un autre garçon de 5 ans Les deux étaient complètement guéris de la maladie Un bébé femelle qui est mort de la pénicilliose disséminée avait panhypogammaglobulinemia et neutropenia, mais il n’y avait aucun diagnostic concluant de l’immunodéficience [34] Un autre garçon de 1 an avaient une pénicilliose disséminée avec des antécédents de septicémie néonatale, et l’autopsie a montré une atrophie thymique, mais les informations sur les antécédents familiaux et d’autres investigations immunologiques n’ont pas été décrites [39]

DISCUSSION

Les déficits actuels de connaissances comprennent l’épidémiologie de la pénicilliose chez les enfants et leur statut immunitaire, les catégories de PID associées à la pénicilliose. La voie par laquelle nos patients ont contracté l’infection à P marneffei et si elle représentait une infection primaire ou une réactivation à la suite d’une infection latente était incertaine L’exposition aux rats bambous, hôtes naturels de P marneffei, n’a pas été confirmée comme un risque. facteur de la maladie [45] Tous nos patients résidaient en zone urbaine et n’ont pas rapporté d’exposition connue aux rongeurs, mais le début de l’infection s’est concentré autour des saisons des pluies de mars à septembre. Nous croyons que l’infection primaire était probable chez les nourrissons et les enfants avec immunodéficience majeure, comme la progression rapide et la dissémination après la toute première rencontre de l’agent pathogène La réduction du nombre de lymphocytes T ou de l’immunité cellulaire est probablement le facteur prédisposant le plus important à l’infection ou à la réactivation de P marneffei, qui affecte principalement les patients atteints du SIDA et ceux immunodéprimés par voie systémique Ceci est confirmé par les rapports de pénicilliose En plus de la candidose, P2 et P3 ont présenté des infections récurrentes causées par des bactéries et des virus, ce qui suggère une altération plus globale de l’immunité. En revanche, P1 n’a pas eu d’autres infections que la candidose et la pénicilliose, suggérant une sensibilité unique aux infections fongiques P4 a une déficience STAT3 génétiquement prouvée et est le deuxième cas rapporté de pénicilliose survenant dans le syndrome hyper-IgE [17], soutenant le rôle important de la réponse immunitaire antifongique médiée par le T 17 17 Th17 Notre approche des tests génétiques était basé sur la compréhension actuelle de la réponse immunitaire contre les infections fongiques les modèles moléculaires associés aux pathogènes tels que les mannanes et les β-glucanes par des récepteurs de reconnaissance de formes comme la dectine-1, et l’induction STAT3 de la réponse Th17 par la voie Syk-CARD9 sont essentiels à l’initiation de l’immunité fongique. et macrophages régulés par les cellules T-helper 1 via l’axe IL12 / IFN-γ Bien qu’un défaut moléculaire dans une voie immunitaire spécifique n’ait pas pu être identifié chez ces patients, leur longue histoire d’infections récurrentes depuis l’enfance suggère qu’ils pourraient avoir une susceptibilité génétique aux champignons. l’infectionP3 avait une tuberculose concomitante et une pénicilliose avec absence de production d’IFN-γ vers Candida et PPD. Elle présentait peut-être une déficience intrinsèque des lymphocytes T ou une déficience de l’axe IL12 / IFN-γ Trois enfants de notre revue ont également souffert de tuberculose [20, 35, 42 ] De même, une infection mycobactérienne disséminée non tuberculeuse et une pénicilliose ont été rapportées chez trois adultes séronégatifs c troubles de l’immunodéficience [46] Une étude récente a démontré l’autoanticorps anti-IFN-γ chez 8 adultes séronégatifs avec pénicilliose et infection mycobactérienne non tuberculeuse, salmonellose non-phoïdienne ou mélioïdose [47] L’effet bloquant et neutralisant de l’auto-anticorps IFN-γ peut conduire à un IFN fonctionnel Déficit -γ Ces observations suggèrent l’importance de l’axe IL12 / IFN-γ vers la défense de l’hôte contre les mycobactéries et les champignons. Un défi à notre analyse était le manque d’information sur le statut VIH et les évaluations immunologiques dans plus de la moitié des cas. Peu probable dans les cas pédiatriques publiés avant le début des années 1990, lorsque l’épidémie de VIH en Chine a commencé à la fin des années 1980 chez les visiteurs étrangers ou les résidents chinois infectés à l’étranger, puis chez les toxicomanes par voie intraveineuse. [48] ​​Comme la pénicilliose est une maladie définissant le SIDA, nous proposons qu’elle soit considérée comme un indicateur de maladie. Pour les enfants sans infection VIH ou immunodéficience secondaire, sauf preuve du contraire Un historique détaillé des infections antérieures, des manifestations auto-immunes et des antécédents familiaux doit être pris Nous recommandons un panel basique d’évaluations immunologiques pour tous les enfants atteints de pénicilliose, y compris les IgG à immunoglobine, IgA, IgM et IgE, sous-ensemble lymphocytaire, tests NBT ou dihydrorhodamine et autoanticorps IFN-γ Ces patients doivent être évalués par immunologistes. Les résultats anormaux obtenus lors d’une maladie aiguë doivent être répétés lors du rétablissement complet Une approche systématique permettra aux cliniciens d’identifier les patients justifiant études de gènes candidats ou délimitation fonctionnelle des voies impliquées dans la reconnaissance immunitaire, l’activation et la différenciation des lymphocytes T, la signalisation des cytokines et les mécanismes de phagocytose vers P marneffei L’utilisation de techniques de séquençage de nouvelle génération peut conduire à des découvertes de nouveaux troubles monogéniques causant une susceptibilité unique fonger infections à l’al

Remarques

Remerciements

Les auteurs aimeraient remercier le Dr Jasper Fuk-Woo Chan du département de microbiologie de l’hôpital Queen Mary pour avoir réalisé le test d’autoanticorps interféron-gamma pour P1 et P2. Nous exprimons également notre gratitude à la Société pour le secours des enfants handicapés de Hong Kong. les tests moléculaires des troubles de l’immunodéficience primaire chez nos patients

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués