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Pertinence clinique de Streptococcus pneumoniae résistant aux macrolides pour la pneumonie acquise en milieu communautaire

Cependant, la résistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniae a augmenté à des taux alarmants en Amérique du Nord et dans le monde. La résistance aux macrolides chez les pneumocoques est principalement due à des mutations génétiques affectant le site cible ribosomique ermAM ou médicament actif. efflux mefE L’exposition antérieure aux antibiotiques est le principal facteur de risque d’amplification et de perpétuation de la résistance La dissémination clonale facilite la dissémination des souches pharmacorésistantes Les données évaluant l’impact de la résistance aux macrolides sur les résultats cliniques sont rares De nombreux experts estiment que l’impact clinique est limité résistance à la dégradation, alors que les mutations d’efflux peuvent probablement être neutralisées in vivo Pharmacocinétique et pharmacodynamie favorables, concentrations élevées sur les sites d’infections, et les propriétés supplémentaires des macrolides peuvent améliorer leur efficacité Dans cet article, nous discutons de la prévalence de resistan macrolide ce parmi S pneumoniae, les facteurs de risque et les mécanismes responsables de la résistance, les stratégies thérapeutiques et les implications pour l’avenir

st cause commune de décès due à la PAC pathogènes “atypiques”, par exemple Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, espèces de Legionellae ont été impliqués dans% -% des cas de CAP; Des variations démographiques, saisonnières et géographiques marquées existent Compte tenu de leur excellente activité contre S pneumoniae et des organismes atypiques, les antibiotiques macrolides, seuls ou associés aux β-lactamines, ont été largement utilisés pour traiter la PAC, y compris la pneumonie pneumococcique. , les déclarations de consensus d’experts des American, [et] Canadian, Thoracic Societies recommandé macrolides comme médicaments de choix pour le traitement empirique de la PAC chez les patients à faible risque Pour les patients nécessitant une hospitalisation, mais pas de soins intensifs, un β-lactame avec ou sans un macrolide a été recommandé Dans les directives publiées par la Société américaine des maladies infectieuses IDSA préconisait une thérapie dirigée contre les pathogènes où les antibiotiques macrolides appropriés restaient un premier choix viable pour le traitement empirique de la PAC chez les patients ambulatoires Pour les patients nécessitant l’hospitalisation, un β-lactam parenteral avec ou sans macrolide a été préconisé Au cours des dernières années, le rap L’escalade de la résistance à plusieurs antibiotiques chez S pneumoniae jette un doute sur l’efficacité des antibiotiques macrolides contre les infections pneumococciques graves De plus, les données sur l’utilisation des macrolides pour les pneumonies pneumococciques bactériennes manquent cruellement, les macrolides pénètrent mal dans le LCR. En raison de ces incertitudes, les recommandations antérieures pour le traitement de la PAC [,,] ont été légèrement modifiées Directives révisées publiées en août par l’IDSA et un comité conjoint de la Société canadienne des maladies infectieuses et de la Société canadienne des maladies infectieuses. La Société Thoracique a continué à préconiser les antibiotiques macrolides seuls ou combinés aux β-lactamines pour le traitement empirique de la PAC. Conformément aux directives précédentes [,,], les recommandations thérapeutiques ont été stratifiées sur la base des facteurs hôtes, démographiques et pathogènes spécifiques. les plus récentes lignes directrices de l’IDSA et du Canada , les plus récentes fluoroquinolones «respiratoires» F Qs; Par exemple, la lévofloxacine, la gatifloxacine et la moxifloxacine ont été incorporées dans les options de traitement en raison de leur activité accrue contre S pneumoniae, y compris les souches résistantes à la pénicilline ou aux macrolides. Les deux lignes directrices préconisent un macrolide, une FQ respiratoire ou une doxycycline. Pour les patients nécessitant une hospitalisation mais ne recevant pas de soins en unité de soins intensifs, les options thérapeutiques recommandées étaient soit un β-lactame plus un macrolide ou un FQ respiratoire seul Dans les lignes directrices canadiennes , les FQ respiratoires étaient préconisés comme traitement de choix pour les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive ayant reçu des antibiotiques ou des stéroïdes administrés par voie orale en quelques mois. Le rôle croissant des antibiotiques FQ dans ces nouvelles lignes directrices reflète l’inquiétude suscitée par l’escalade marquée de la pénicilline. la résistance aux macrolides chez les pneumocystes S pneumoniae sont attrayantes Des options thérapeutiques pour traiter le CAP en raison de leur activité à large spectre contre les agents pathogènes typiques et atypiques, mais une utilisation trop zélée des FQ pourrait conduire à une résistance à cette classe d’antimicrobiens Les taux actuels de résistance aux antibiotiques aux États-Unis justifient-ils? réduction de l’utilisation des antibiotiques macrolides Certains experts soutiennent que l’importance clinique de la résistance aux antimicrobiens in vitro chez S pneumoniae est fortement exagérée Un rapport récent du Groupe de travail thérapeutique sur les streptocoques pneumatiques DRSPTWG suggère que les seuils de sensibilité in vitro pour la pénicilline En outre, le DRSPTWG a soutenu que les macrolides administrés par voie orale, la doxycycline ou les antibiotiques β-lactamines ayant une bonne activité antipneumococcique devraient demeurer la thérapie empirique initiale privilégiée pour la PAC. Ils ont conseillé de restreindre les nouveaux FQ. aux patients dont les infections fa il doit répondre à la thérapie; aux patients qui sont allergiques aux β-lactamines ou aux antibiotiques macrolides; ou pour les isolats pneumococciques présentant une résistance élevée à la pénicilline, par exemple, CMI ≥ μg / mL Ils ont estimé que la surutilisation des FQ devrait être évitée afin de réduire la probabilité d’apparition d’une résistance antimicrobienne à cette classe d’antibiotiques. Les études existantes ne permettent pas d’évaluer le rôle ou les limites des antibiotiques macrolides dans les infections respiratoires acquises dans la communauté La résistance aux macrolides est omniprésente et importante aux États-Unis et dans le monde aujourd’hui La résistance in vitro se traduit par des échecs cliniques L’évolution des profils de résistance devrait-elle modifier notre choix de traitement pour la PAC ou pour une pneumonie à pneumocoque présumée?

Impact de la résistance aux antimicrobiens sur les résultats cliniques

Depuis le début, la résistance in vitro de S pneumoniae aux β-lactamines et aux antibiotiques macrolides a considérablement augmenté en Amérique du Nord Cependant, les données évaluant spécifiquement l’impact de la résistance aux macrolides sur les résultats cliniques sont disponibles. pneumocoques, mais l’importance clinique reste controversée Les échecs thérapeutiques peuvent survenir pour diverses raisons, à l’exception de la résistance aux antimicrobiens. Les facteurs hôtes tels que l’âge, les comorbidités et les facteurs de virulence intrinsèques aux organismes influencent indépendamment la mortalité, indépendamment des profils de sensibilité aux antimicrobiens. des échecs thérapeutiques dus à la résistance à la pénicilline ou à la céphalosporine ont été rapportés avec la méningite et l’otite moyenne , la relation entre résistance aux médicaments et échec de l’infection pour répondre au traitement chez les patients pneumococciques n’est pas claire [,,] Plusieurs études de bactériémies pneumococciques ont cité des mortaises similaires Dans une étude internationale multicentrique, les taux de létalité étaient plus élevés dans certains pays, probablement liés à des clones spécifiques de la population. Les sérotypes ont été associés à une mortalité accrue, même lorsque les isolats étaient entièrement sensibles à la pénicilline Une étude prospective dans les pays sur les épisodes de bactériémie pneumococcique a identifié les facteurs de risque suivants: mort par analyse multivariée: âge ã ans; vivre dans une maison de soins infirmiers; présence d’une maladie pulmonaire chronique; scores élevés de physiologie aiguë APACHE; Bien que ces études n’aient pas évalué directement l’impact de la résistance aux antimicrobiens sur la lutte contre les infections pneumococciques, elles soulignent l’importance des facteurs non-antibiotiques qui influencent le pronostic. Cependant, des articles récents ont cité des taux de mortalité plus élevés ou des complications suppuratives pour les pneumonies pneumococciques bactériémiques lorsque les isolats présentaient une résistance élevée au céfotaxime CMI ≥ ou à la pénicilline CMI ≥ μg / mL ou ≥ μg / mL résistance aux macrolides n’a pas été évaluée La résistance aux FQ, quoique rare, a été récemment décrite; Bien que de telles souches soient également résistantes aux β-lactamines et aux macrolides [-,,] Bien que les échecs thérapeutiques aient été cités chez les FQ , la fréquence de cet événement semble rare. S pneumoniae, mécanismes génétiques, tendances régionales et mondiales et implications pour la thérapie

Définition de la résistance aux macrolides

Dans, les points de rupture in vitro pour l’érythromycine pour S pneumoniae selon le Comité national pour les étalons de laboratoire clinique ont été changés de ã en & lt; μg / mL intermédiaire et ≥ μg / mL résistant à μg / mL intermédiaire et ≥ μg / mL résistant Pour S pneumoniae, la résistance in vitro à la clarithromycine est définie par la CMI μg / mL; pour l’azithromycine, le point de rupture est de μg / mL

Mécanismes de la résistance aux macrolides chez S pneumoniae

La résistance aux macrolides se produit principalement par des mécanismes: modification du site cible phénotype MLSB ou efflux de médicament actif M phénotype tableau Les pneumocoques résistants à l’érythromycine par l’un ou l’autre mécanisme sont également résistants à l’azithromycine, la clarithromycine et la roxithromycine. résistance aux macrolides, aux lincosamides par exemple, au phénotype MLSB de la clindamycine et des streptogramines, alors que les mutants d’efflux affectent seulement le phénotype des macrolides M

Table View largeTélécharger la diapositiveMécanismes pour la résistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniaeTable Voir grandDownload slideMécanismes pour la résistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniae

Mutations de modification sur le site cible ribosomique

Macrolides et cétolides inhibent la synthèse des protéines en se liant aux sites cibles ribosomaux chez les bactéries, provoquant une dissociation prématurée du peptidyl-ARNt du ribosome S. [,,,] Macrolides inhibent également l’assemblage de nouvelles sous-unités ribosomiques la cellule Les macrolides-membres, par exemple, la miocamycine, la spiramycine, la rokitamycine, la josamycine se lient aux mêmes sous-unités S que les macrolides membranaires mais inhibent plus directement la synthèse peptidique Le site de liaison des macrolides et des cétolides est situé fente à l’interface entre la protéine L de la grande sous-unité ribosomale S et l’ARN ribosomal sous-jacent La structure de la poche de liaison médicamenteuse dans l’unité ribosomique S est définie par la configuration tertiaire de l’ARNr S A peptidyl transferase dans le domaine V de S ARNt et en épingle à cheveux dans le domaine II sont des composants importants – mais pas les seuls composants – du site de liaison [,,] Nucleotide wi Les mutations de l’un de ces sites peuvent perturber la structure tertiaire des sites cibles, conférant une résistance aux macrolides et aux antibiotiques apparentés Plusieurs mutations et phénotypes distincts ont été détectés en laboratoire et en clinique [ ,,] Le mécanisme dominant, codé par le gène de méthylation du ribosome de l’érythromycine ermAM, méthyle une région hautement conservée A de la boucle peptidyl-transférase dans le domaine V de l’ARNm S [,,] Le résultat de cette méthylation de l’ARNr est un changement conformationnel du ribosome Il est important de noter que la résistance aux macrolides conférée par l’ermAM est généralement élevée, c.-à-d. érythromycine MIC ã μg / mL [, -], alors que les mutations efflux discutées plus tard entraînent des CMI érythromycine beaucoup plus faibles – μg / mL [,,,] Le gène ermAM n’est pas unique au pneumocoque et se retrouve dans d’autres streptocoques, staphylocoques, entérocoques et Escherichia coli . Premièrement décrit dans Streptococcus sanguis, où il est porté sur un plasmide pAM Plusieurs dizaines de gènes erm méthyltransférase existent et un nouveau système de nomenclature pour différents gènes erm a été proposé Ces gènes erm peuvent être transportés sur des chromosomes, des plasmides, ou des transposons conjugatifs ; l’expression des gènes erm peut être constitutive ou inductible [,,] Dans les pneumocoques, ermB code une protéine des acides aminés, qui partage une homologie ä% avec les gènes erm de S sanguis, Enterococcus faecalis, E coli, et Streptococcus pyogenes [,,,, Dans les pneumocoques, ermB est habituellement porté sur des transposons conjugatifs, Tn ou Tn , ce qui peut faciliter la dissémination rapide de la résistance à l’érythromycine La résistance aux macrolides en Europe [,, -] et en Afrique du Sud est principalement médiée par ermB; L’efflux est peu fréquent Récemment, un clone de pneumocoques résistants à l’érythromycine codé par ermA a été décrit en Grèce Les séquences nucléotidiques étaient identiques au gène ermTR d’une souche clinique de S pyogenes En plus de l’ermAM, d’autres mutations dans les protéines ou nucléotides ribosomaux peut affecter le site de liaison Des mutations dans les protéines ribosomales L ou L perturbent la conformation des résidus dans les domaines II, III et V et inhibent la liaison antibiotique au domaine V [,,] Mutations affectant le site cible par modification de l’ARNr S ou des protéines ribosomiques résultats dans un phénotype MLSB [,,,] mais n’affectent pas les cétolides Rarement, les mutations ribosomales confèrent une résistance aux lincosamides, mais paradoxalement, ils augmentent la susceptibilité à l’érythromycine

Altérations dans l’efflux de pompe à protons

Le second mécanisme majeur de résistance aux macrolides est le phénotype de résistance M, qui est codé par le gène MEFE macrolide efflux Les gènes mefA dans S pyogenes et mefE dans S pneumoniae sont chromosomiques et peuvent être transférés par Conjugaison D’abord décrit dans, mefE confère la résistance aux macrolides et -member mais n’affecte pas les lincosamides, streptogramines, ou -member macrolides [,,] Typiquement, les pneumocoques contenant meef ont MIC à érythromycine de – μg / mL [,, ] La prévalence des mécanismes ermB et mefE varie selon la région géographique Efflux mefE représente% -% de la résistance aux macrolides en Amérique du Nord [,,,,] et au Japon mais compte pour <%> des isolats pneumococciques résistants aux macrolides en Europe [,, -,] et Afrique du Sud Certains pneumocoques résistants aux macrolides contiennent à la fois des gènes mefE et ermB [,,]

Nouveaux mécanismes

En plus des mutants erm et mef,% -% des pneumocoques résistants aux macrolides manquent de gènes mefE ou ermB, indiquant que des mécanismes supplémentaires sont actifs [,,,] De nouveaux phénotypes et mécanismes de résistance aux macrolides ont récemment été décrits en Amérique du Nord et en Europe de l’Est. ,] Certains mutants étaient hautement résistants aux macrolides, aux pénicillines et à la streptogramine B mais restaient sensibles à la lincomycine et à la télithromycine Heureusement, la plupart des souches résistantes aux macrolides de S pneumoniae restent sensibles aux nouveaux agents cétolides dans la classe des macrolides [, ,,] et oxazolidinones par exemple, linézolide La vancomycine est uniformément% active [,,,,] Récemment, isolats de S pneumoniae affichant seulement une résistance modérée aux macrolides, mais de haute qualité résistant à la télithromycine a cétolide , L résistance conférée aux macrolides et aux streptogramines et aux cétolides Des phénotypes de résistance inhabituels ont également été décrits En France, des isolats de S pne Les salmonelles ont montré une résistance aux macrolides-membres et aux streptogramines, mais sont restées sensibles aux macrolides-et-membres, aux kétolides et aux lincosamides

Implications de divers mécanismes de résistance

Dans le monde entier, l’ermB et le mefE représentent ã% de la résistance aux macrolides chez les pneumocoques, mais la prévalence de ces gènes varie considérablement selon les pays ou régions. Comme discuté, les CMI érythromycine se situent entre – μg / mL chez les pneumocoques Chez les mutants ermB, les CMI dépassent généralement μg / mL. Certaines souches présentant de multiples mutations ribosomales présentent des augmentations de CMI multipliées par rapport aux souches de type sauvage Les différences de CMI entre les mutants ermAM et mefE sont probablement importantes in vivo. Les concentrations globales de macrolides obtenues dans les tissus ou sur les sites d’infection peuvent remplacer les mécanismes MEFE parce que les efflux mefE représentent ã% de la résistance aux macrolides en Amérique du Nord [,,,,,], des taux globaux de résistance aux macrolides cliniquement significatifs. approximativement% -% aux États-Unis plutôt que% -% [,,]

Tendances globales

La résistance aux macrolides parmi les souches de S pneumoniae a considérablement augmenté au cours des dix dernières années dans le monde entier, mais les taux de prévalence varient fortement d’un pays à l’autre. Les expositions précédentes aux antibiotiques constituent un risque majeur. facteur d’amplification et de perpétuation de la résistance [,,,, -] Les taux de résistance aux antimicrobiens sont plus élevés dans les populations pédiatriques [,,,, -], dans les garderies ou les hôpitaux [, -] et parmi les isolats du oreille moyenne, nasopharynx ou voies respiratoires La transmission de pneumocoques provenant de jeunes enfants hébergeant S pneumoniae dans le nasopharynx est un mécanisme critique par lequel les clones pharmacorésistants sont disséminés dans la communauté tant chez les enfants que chez les adultes [,,] la résistance est plus élevée parmi les souches résistantes à la pénicilline [,,,,], mais la résistance aux macrolides augmente également indépendamment de la résistance à la pénicilline [,,] Des études de surveillance locales, régionales et internationales ont montré Variabilité régionale des taux de résistance aux macrolides Le projet Alexander, programme international de surveillance, suit les taux de résistance de plusieurs laboratoires et hôpitaux en Amérique du Nord et du Sud, en Europe, en Asie, en Afrique du Sud, en Arabie Saoudite et au Mexique. Au cours de,% de tous les isolats étaient résistants aux macrolides Fait important, en% des centres, les taux de résistance aux macrolides ont dépassé les taux de résistance à la pénicilline. Parmi les centres en Europe, le% de tous les isolats étaient résistants aux pénicillines. pneumocoques isolés dans la résistance aux macrolides exposés in vitro, mais la variation entre les centres était grande% -% Parmi les centres aux États-Unis, la résistance aux macrolides a augmenté de% en à% Kong,%; Mexico,%; Arabie Saoudite, %; Brésil,% Dans une étude distincte, la surveillance des isolats respiratoires de S pneumoniae provenant de pays européens a révélé des taux de résistance à l’érythromycine variant de% à% Les taux les plus élevés de résistance à l’érythromycine ont été observés en Espagne, Hongrie et France Typiquement, une fois les clones de résistance aux antibiotiques introduits dans une région ou un pays, les niveaux de résistance aux antimicrobiens augmentent avec le temps. Par exemple, dans un hôpital de Barcelone, en Espagne, l’incidence de la résistance à l’érythromycine Dans une grande enquête nationale en Espagne, la résistance à l’érythromycine a augmenté de% en à De même, en Italie, la résistance à l’érythromycine chez les pneumocoques est passée de% en à% en Dans une autre étude d’Italie centrale, résistance à l’érythromycine augmentation de% in à% parmi les isolats communautaires de S pneumoniae Les enquêtes menées en Italie centrale sur les isolats nasopharyngés de jeunes enfants ont indiqué des taux de résistance aux macrolides de% -% [, En Belgique, la résistance aux macrolides a augmenté de% en à Dans une enquête nationale sur les laboratoires en Belgique, la résistance à l’érythromycine est passée de% à% en […] Fait intéressant, la résistance à la pénicilline était faible% -% sérotypes, et représentaient% de résistance aux macrolides, compatible avec la propagation clonale

Tableau View largeTéléchargerRapide escalade de la résistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniae dans le monde sélectionnéTable Agrandir la photoTéléchargerRapid escalade de la résistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniae dans certains paysDepuis, la résistance à l’érythromycine chez S pneumoniae en Belgique a augmenté de% à% [Une enquête nationale sur les isolats des hôpitaux français a révélé une augmentation des souches résistantes à l’érythromycine de% en à% en De,% des isolats étaient résistants aux macrolides Ces les taux de résistance aux macrolides sont apparus lorsque les taux de résistance à la pénicilline étaient faibles <% avant; % en À la fin des années,% de S pneumoniae dans le sud-ouest de la France étaient résistants à l'érythromycine, mais la variabilité locale était substantielle En Hongrie, la résistance aux macrolides chez S pneumoniae est passée à , les taux de résistance aux macrolides en Espagne , la Grèce , la Slovaquie , la Bulgarie , la Roumanie , l'Uruguay , et certains pays asiatiques [,,] ont dépassé - A Hong Kong, la résistance à l'érythromycine est passée de% en à% en Une étude d'un hôpital tertiaire à Séoul, en Corée, a cité la résistance aux macrolides en% de la résistance à l'érythromycine. isolats cliniques de pneumocoques En Chine et au Japon, résistance aux macrolides pendant -% dépassé Dans certains pays, la résistance aux macrolides reste rare Par exemple, en Afrique du Sud, où la multirésistance aux médicaments a été détectée grands hôpitaux d'enseignement de - détecter Au milieu de l'année, le taux de résistance aux macrolides est demeuré inférieur à% en Afrique du Sud De même, de récentes études de surveillance ont fait état de faibles taux de résistance à l'érythromycine% -% parmi les pneumocoques Danemark , Norvège , Finlande , Allemagne , Autriche , Angleterre , Portugal et Israël

Tendances en Amérique du Nord

Aux États-Unis, la résistance aux macrolides a considérablement augmenté au cours de la dernière décennie. Dans une enquête menée par les Centers for Disease Control and Prevention, seulement% des isolats de pneumocoques étaient résistants aux macrolides. les États-Unis Par -, de grandes études nationales de surveillance ont cité des taux de résistance à l’érythromycine de% chez les enfants âgés de

Tableau View largeTélécharger la lameRésistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniae, États-UnisTable View largeTélécharger slideRésistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniae, États-UnisUne enquête distincte de laboratoires aux États-Unis pour des taux de résistance aux macrolides-azalides de% -%, avec une variabilité géographique frappante, Une autre étude sur des isolats de S pneumoniae provenant de patients ambulatoires provenant d’États américains, adultes et enfants, a révélé des taux de résistance de% à la clarithromycine et à l’azithromycine Dans une étude des Centers for Disease Control Les isolats provenant de patients atteints de pneumococcies invasives étaient non sensibles à l’érythromycine Au Canada, plusieurs études de surveillance effectuées à partir de – ont révélé des taux plus faibles de résistance aux macrolides allant de% à% [,,,,]

Résistance multidrogue

Les souches résistantes aux macrolides de S pneumoniae sont souvent résistantes aux antibiotiques β-lactamines ainsi qu’aux autres classes d’antibiotiques [,,,,] Les transposons conjugués ou composites peuvent comporter de multiples déterminants de résistance aux antibiotiques β-lactamines ou macrolides, aux tétracyclines, aux sulfonamides et au chloramphénicol La résistance multiple aux antibiotiques est définie comme une résistance aux antibiotiques de différentes classes Dans le rapport sentinelle de multirésistance en Afrique du Sud, un isolat de S pneumoniae était résistant à la pénicilline, tétracycline, érythromycine, clindamycine, triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMX. et le chloramphénicol Après cette première description , des pneumocoques multirésistants sont apparus en Espagne , en Hongrie , en France et dans le monde [,,] Actuellement aux États-Unis,% -% des pneumocoques sont multirésistants MDR résistante Dans le monde entier, la plupart des souches MDR sont dérivées de quelques clones, tels que le clone espagnol du sérotype F; le sérotype B-espagnol-français, et; et les variants des sérotypes espagnols des clones A, B et F [, -] Le clone F MDR espagnol de S pneumoniae, présent en Amérique du Nord, Europe, Asie, Amérique Latine et Afrique du Sud, est associé à la résistance au chloramphénicol. tétracycline tetM et TMP-SMX; Par contre, les isolats du sérotype / clone français, largement présents en Europe et en Amérique du Sud, sont résistants aux pénicillines et au TMP-SMX, mais restent généralement sensibles aux macrolides, aux tétracyclines et au chloramphénicol. [Une] étude à Hong Kong a détecté différents phénotypes de la multirésistance Le clone le plus courant était multirésistante à la pénicilline, à la ceftriaxone, au chloramphénicol, à l’érythromycine et à la tétracycline En Islande, un clone MDR de sérotype B présentait une résistance à la pénicilline, à la tétracycline, au chloramphénicol et au TMP-SMX mais était sensible à l’érythromycine Transposons portant l’ermAM souvent coharbor tetM et un déterminant de la résistance au chloramphénicol taux élevés de résistance à la tétracycline% et au chloramphenicol% parmi les pneumocoques ermB, alors que les isolats de mefE exhib faible taux de résistance à la tétracycline% ou au chloramphénicol% D’autres ont confirmé que la multirésistance est plus fréquente chez les pneumocoques porteurs du gène ermB que chez les gènes mefE ou mefA [,,] Les taux de résistance aux macrolides sont beaucoup plus élevés parmi les souches pneumococciques présentant une résistance à la pénicilline [,,,,,,,,,,,,,] Typiquement, la résistance aux macrolides est présente dans <% des souches MIC sensibles à la pénicilline ≤ μg / mL comparées à% -% des souches présentant une résistance élevée. ≥ μg / mL à la pénicilline [,,,,] Cette relation est importante car les macrolides ne devraient pas être utilisés pour traiter les pneumocoques résistants à la pénicilline sauf si des tests in vitro confirment la sensibilité aux macrolides. ,,,] En Chine,% des pneumocoques isolés pendant - étaient résistants aux macrolides même si <% étaient résistants aux pénicillines ou au céfuroxime Au Japon,% de pénicilline-s Les autres ont noté des taux élevés de résistance aux macrolides, même chez les souches sensibles à la pénicilline [,,] Ces taux élevés de résistance aux macrolides peuvent refléter la pression de sélection de l'utilisation généralisée des macrolides Clones de pneumocoques MDR présentant des profils de résistance, mais restant sensibles à la pénicilline, ont également été décrits

Facteurs de risque pour la résistance aux macrolides

Le principal facteur de risque de résistance aux macrolides est l’utilisation antérieure d’antibiotiques [,,,, -] La prévalence de S pneumoniae DRSP pharmacorésistant est plus élevée dans les populations pédiatriques [,,,,,,], en particulier chez les enfants atteints d’otite moyenne récurrente [ Les études épidémiologiques de jeunes porteurs ou d’enfants atteints d’otite moyenne ont révélé une résistance à l’érythromycine de ã% en Espagne et% -% en Italie [,,] Les facteurs de risque de S pneumoniae résistant aux macrolides sont les suivants: ; années [, , , , ]; la fréquentation des garderies [,,]; source de non-flux d’eau [,,]; isolats de l’oreille moyenne [,,,,]; isolats nasopharyngés ou respiratoires [,,]; acquisition nosocomiale [, -]; et résistance à la pénicilline [,,,,,,,] Chez les adultes, la résistance aux antimicrobiens chez les pneumocoques est plus fréquente chez les patients assurés [ou] riches ou chez les patients âgés recevant plusieurs antibiotiques pour exacerbation de la bronchite chronique reflètent l’utilisation antérieure d’antibiotiques dans ces populations

Tableau View largeTélécharger la diapositiveFacteurs de résistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniaeTable View largeTableau de lecture Facteurs de risque de résistance aux macrolides chez Streptococcus pneumoniae Plusieurs études de population ont noté des corrélations entre la prévalence de la résistance aux macrolides chez S pneumoniae et la consommation globale de macrolides dans la région ou le pays [,,,] Granizo et ses collègues ont évalué la relation entre la résistance aux antimicrobiens de S pneumoniae et la consommation de β-lactamines et de macrolides en Espagne au cours des années – La consommation d’antibiotiques a été exprimée en doses quotidiennes définies par jour et par habitant. entre la résistance à l’érythromycine CMI ≥ μg / mL et la consommation globale de macrolides r = ainsi qu’entre la résistance élevée à la pénicilline CMI ≥ μg / mL et la consommation globale de β-lactamines r = De plus, la prévalence de la pénicilline et de l’érythromycine Les relations entre la résistance à l’érythromycine et la consommation de macrolides étaient principalement dues à la consommation de macrolides deux fois par jour r =, mais cela peut simplement refléter le fait que les macrolides bid sont utilisés le plus souvent en Espagne. Bien que la relation entre l’utilisation intensive des macrolides et l’émergence de la résistance semble intuitivement évidente, d’autres n’ont pas réussi à trouver de corrélations entre l’utilisation de macrolides et les taux de résistance chez les pneumocoques L’importance de la consommation totale d’antibiotiques dans le monde comme facteur de risque pour la résistance aux antimicrobiens Parmi les autres streptocoques, les streptocoques du groupe A sont étayés par certaines études , mais pas toutes En Finlande, une corrélation a été observée entre la consommation de macrolides et l’augmentation de la résistance aux macrolides in vitro parmi les streptocoques du groupe A de S pyogenes. En revanche, un rapport du Québec, Canada, n’a montré aucun lien entre l’utilisation de macrolides et les niveaux de résistance chez les streptocoques du groupe A chez Une étude récente de surveillance au Canada suggère que le macrolide la résistance à S pneumoniae peut être en déclin, même si la consommation de macrolides a considérablement augmenté

Clonal Spread

La dissémination clonale est un mécanisme important de dissémination des DRSP dans les hôpitaux, les garderies, les régions géographiques ou même entre les pays [,,,,,,,,,,] Le portage nasopharyngé est le principal réservoir de clones de DRSP, non seulement localement, mais globalement [,,,,,,,] Les schémas de résistance diffèrent dramatiquement non seulement entre les régions géographiques, mais parmi les garderies ou les hôpitaux dans la même ville Crowding, comme on peut centres de jour [,,], hôpitaux établissements pénitentiaires , refuges pour sans-abri , centres de soins chroniques , facilite la transmission de DRSP Voyage amplifie la propagation de clones résistants dans ou entre régions géographiques, pays ou même continents [,,,,,,,] Le rythme de transmission est accéléré par la pression sélective de l’utilisation d’antibiotiques L’utilisation antérieure d’antimicrobiens est un facteur de risque important pour le transport nasopharyngien de S pneumoniae résistant à l’érythromycine [,,] Macr Les pneumocoques résistants aux olides peuvent persister pendant de longues périodes, même après une dose unique d’azithromycine . Dans une étude grecque, l’administration précédente de macrolides ou d’antibiotiques β-lactamines en mois était un facteur de risque important de portage nasal des pneumocoques résistants à l’érythromycine; L’association était la plus forte lorsque les macrolides étaient administrés en un mois Dans une étude en Slovaquie, le portage rhinopharyngé du sérotype MDR S pneumoniae était corrélé avec l’hospitalisation dans un hôpital spécifique et l’administration d’érythromycine ou de céphalosporines le mois précédent Dans de nombreuses études, la pénicilline, macrolide, ou polychimiorésistance étaient liés à des sérotypes spécifiques [,,,,,,] en Italie centrale, sérotypes et avaient des taux de résistance à l’érythromycine beaucoup plus élevés que les autres sérotypes En Italie, mefE était fortement associé au sérotype, associées à un sérogroupe Des souches de sérotype pneumococcique MDR observées en Italie ont déjà été décrites en Grèce , suggérant une éventuelle dissémination clonale. Les isolements d’ermAM sont le plus souvent observés avec les sérotypes B, F ou F alors que les MEfE sont associés aux sérotypes, , ou F La propagation nosocomiale d’une souche sérotype MDR de S pneumoniae a été impliquée comme une cause d’infections pneumococciques invasives dans un comm unité en Slovaquie rurale La propagation de la résistance à l’érythromycine par un clone de sérotype du Royaume-Uni vers la Suède et l’Australie a été documentée

Importance clinique de la résistance aux macrolides in vitro

Bien que l’augmentation globale de la résistance aux macrolides chez S pneumoniae soit inquiétante, l’impact clinique de ces paramètres in vitro n’a pas été élucidé [,,] Des études corrélant les données in vitro et les résultats cliniques manquent pour les infections dues à S pneumoniae. en Italie a évalué la signification clinique de la résistance aux macrolides chez les enfants atteints de pharyngite due à S pyogenes Dans cette étude,% des souches de S pyogenes étaient résistantes aux macrolides; aucun n’était résistant aux pénicillines ou aux céphalosporines Les taux globaux d’éradication microbiologique étaient de% avec les macrolides; % avec des pénicillines; Chez les patients traités par macrolides, le taux d’éradication était de% lorsque les organismes infectants étaient sensibles à l’érythromycine comparé au% lorsqu’ils étaient résistants à l’érythromycine . Cependant, les échecs cliniques précoces ont été cités chez seulement% des patients traités avec un macrolide, Seuls les% avaient des infections qui ne répondaient pas au traitement. Les auteurs ont également passé en revue rétrospectivement ã, les dossiers des départements pédiatriques italiens de – et n’ont trouvé aucun taux plus élevé de complications dues aux infections streptococciques pendant cette période% en et% en dépit du fait que Ces données suggèrent que la résistance in vitro aux macrolides est associée à des taux d’éradication microbiologique inférieurs pour S pyogenes, mais que tout impact sur la réussite clinique est insuffisant ou sans conséquence. établies in vitro n’ont jamais été validées cliniquement Comme cela a été discutée, la signification clinique de la résistance in vitro chez S pneumoniae non seulement pour les antibiotiques macrolides, mais d’autres classes d’antibiotiques est également controversée. Essais prospectifs randomisés conçus pour évaluer la signification clinique de la résistance aux antimicrobiens. pour des raisons logistiques, ne sera jamais réalisée Extrapoler à partir d’études rétrospectives de pneumonie pneumococcique [,,,] ou d’études prospectives de CAP échouer à confirmer une relation convaincante entre résistance in vitro et résultats in vivo Etudes prospectives de CAP , Les grandes études rétrospectives de CAP ont montré que les facteurs de l’hôte et les comorbidités sont des facteurs clés influençant la mortalité mais n’ont pas abordé l’impact de la résistance aux antimicrobiens De telles études peuvent clarifier Certains patients ont été traités avec des macrolides seuls pour évaluer l’efficacité des macrolides en soi ou l’impact de la résistance aux macrolides sur les résultats. Nonobstant ces limites, une expérience clinique anecdotique suggère qu’il n’y a pas eu d’échec massif du traitement par les macrolides pour la PAC qui soit parallèle à l’augmentation de la résistance in vitro

Macrolides en tant qu’agents thérapeutiques primaires pour le capuchon

Au Canada, ã% des patients consécutifs hospitalisés pour PAC ont reçu un macrolide, habituellement associé à une céphalosporine injectable Il est important de noter que les taux de réussite clinique ont été élevés lorsque les macrolides étaient utilisés pour traiter la PAC. traitement conventionnel avec lévofloxacine en monothérapie, résultats mortalité, qualité de vie, réadmission, complications étaient similaires quel que soit le régime antibiotique utilisé, p.ex. β-lactame, FQ, macrolide et β-lactam Un examen rétrospectif des patients ambulatoires immunocompétents adultes avec CAP inscrits dans le L’étude de l’équipe de recherche sur les patients atteints de pneumonie a noté des taux de réussite élevés avec les macrolides en monothérapie Dans cette étude d’observation, les patients étaient âgés de ≤ ans et n’avaient pas de comorbidité; % étaient âgés de ã ans ou avaient ≥ comorbidités dans l’âge de la cohorte à faible risque ≤; pas de comorbidité, les patients% ont été traités avec un macrolide seul% érythromycine; % de clarithromycine Aucun décès n’a été observé dans ce groupe, confirmant les recommandations de l’American Thoracic Society préconisant l’administration orale de macrolides à des patients ambulatoires à faible risque avec une PAC légère à modérée. Monothérapie chez les patients% Seulement% des patients traités par un macrolide seul est mort Bien que cette étude exclue les patients immunodéprimés, elle suggère que les macrolides sont très efficaces pour le traitement de la PAC chez les adultes immunocompétents, même les adultes plus âgés présentant des comorbidités. En outre, les adultes immunodéprimés ont été exclus d’autres analyses rétrospectives soutiennent l’ajout de macrolides chez les patients âgés avec PAC nécessitant une hospitalisation Gleason et al ont examiné les dossiers hospitaliers des patients atteints de pneumonie à pneumocoque. , L’assurance-maladie Les comparaisons ont été faites avec des patients traités avec des céphalosporines de troisième génération non pseudomonales, par exemple, céfotaxime, ceftriaxone, ceftizoxime seul, le groupe de référence. les schémas initiaux étaient des céphalosporines de troisième génération nonpseudomonales seules%; céphalosporine de deuxième génération seule%; Seules les céphalosporines de deuxième ou de troisième génération et un macrolide seul% ont reçu un macrolide seul Pour la population entière, la mortalité était de% La mortalité journalière était au groupe de référence nonpseudomonal de troisième génération céphalosporine seule. taux de mortalité à la journée réduite: traitement combiné avec un macrolide et une céphalosporine de deuxième génération; combinaison thérapeutique avec une céphalosporine de troisième génération nonpseudomonale plus un macrolide OU, En revanche, la mortalité était plus élevée chez les patients recevant un aminoglycoside OU, ou un inhibiteur β-lactame / β-lactame plus un macrolide OU, la mortalité était similaire au groupe de référence chez les patients recevant un inhibiteur β-lactame / β-lactame seul OU, ou un macrolide seul OU, Ces données suggèrent que la combinaison d’un macrolide avec un β-lactame ajoute de la valeur, mais trop peu de patients ont été traités avec le macrolide seul pour évaluer l’efficacité de cette stratégie.une autre étude affirme que l’addition d’un macrolide à une céphalosporine réduit la mortalité chez les adultes avec CAP Dans cette étude, des adultes consécutifs avec CAP admis dans les hôpitaux participants aux États-Unis entre Novembre et Mars ont été étudiés prospectivement Quatre-vingt-deux pour cent ont été admis à la maison; % d’une maison de soins infirmiers; et% inconnu Quatre-vingts pour cent des patients étaient âgés de ã ans; % des comorbidités ≥ L’impact du traitement antimicrobien initial sur la survie et la durée d’hospitalisation a été évalué Parmi les patients éligibles à l’analyse,% sont décédés Les régimes antimicrobiens étaient variés Le régime le plus courant était la ceftriaxone avec ou sans macrolide% Les facteurs associés à une diminution de la mortalité évaluée par l’analyse multivariée étaient le sexe féminin et l’administration d’une combinaison de céphalosporines de deuxième ou de troisième génération ou d’un mélange d’inhibiteurs de β-lactamines et de β-lactamines et d’un macrolide; P = pour un PAC non sévère [non-USI] Pour une PAC sévère nécessitant un séjour en USI, l’addition du macrolide n’a montré aucun bénéfice OU; P = En plus de réduire la mortalité chez les patients atteints d’une PAC non évolutive, l’utilisation de combinaisons macrolides / β-lactamines était associée à une durée de séjour réduite à l’hôpital. P = Dans ces deux études , trop peu de patients étaient traités Une autre étude a montré que l’inclusion d’un macrolide dans le traitement initial des patients hospitalisés avec PAC réduisait significativement la durée du séjour à l’hôpital , mais d’autres n’ont trouvé aucun effet sur la durée d’hospitalisation

Essais de Macrolides pour Cap

Dans de nombreux essais cliniques récents sur la PAC, les macrolides ont été aussi efficaces que les comparateurs β-lactamines ou antibiotiques FQ; Cependant, dans une étude randomisée multicentrique menée en Scandinavie, la roxithromycine était moins efficace que les taux de réponse clinique de la sparfloxacine en% et en%, respectivement , -. Dans cette étude, des patients atteints de pneumonie à pneumocoques ont répondu à la roxithromycine; De plus, dans une étude multicentrique randomisée chez des adultes ayant une PAC légère à modérée, les taux de réponse à l’azithromycine administrée par voie orale et à la clarithromycine administrée par voie orale étaient respectivement de% et%. Plouffe et ses collègues ont résumé les études avec des adultes nécessitant une hospitalisation. Le premier essai était une étude comparative non randomisée comparant l’azithromycine en monothérapie au céfuroxime avec ou sans érythromycine. Les taux de guérison clinique étaient similaires chez les patients évaluables La seconde étude était un essai ouvert de monothérapie par l’azithromycine. Les réponses cliniques ont été citées en% des patients évaluables. Dans les deux études, les patients avaient une PAC due à S pneumoniae; % avaient des infections qui ne répondaient pas au traitement par l’azithromycine Quatre patients atteints de S pneumoniae résistant à l’azithromycine ont été traités par l’azithromycine en monothérapie; Dans un autre essai sur des adultes atteints de CAP nécessitant une hospitalisation, les patients ont été randomisés en une dose quotidienne d’azithromycine administrée par voie intraveineuse ou orale ou céfuroxime plus érythromycine. Les taux de guérison clinique étaient de% avec les deux schémas thérapeutiques. Un patient atteint de S pneumoniae résistant à l’azithromycine CMI μg / mL a été guéri avec un traitement à l’azithromycine Gottfried et al ont trouvé des résultats cliniques similaires chez les adultes hospitalisés pour pneumococcie pneumonie, indépendamment de la sensibilité à la pénicilline ou aux macrolides Des souches macrolides-non-sensibles ont été isolées chez des patients; les isolats étaient sensibles aux macrolides Les taux de survie étaient similaires chez les patients atteints de souches sensibles aux macrolides, sensibles ou intermédiaires,%,% et%, respectivement. Ces nombreuses études confirment que les macrolides sont très efficaces chez les patients ambulatoires légers à modérés. CAP, mais ils ne parviennent pas à clarifier le rôle ou l’efficacité de la monothérapie macrolide pour la PAC sévère ou pour les infections dues aux pneumocoques résistant aux macrolides

Essais de Macrolides pour le traitement des exacerbations aiguës de bronchite chronique

Les macrolides ont généralement atteint des taux de guérison acceptables pour les exacerbations aiguës de la bronchite chronique lorsque S pneumoniae est isolé Cependant, ces études ont été réalisées lorsque les taux de résistance aux macrolides aux États-Unis étaient faibles et ne traitaient pas de l’efficacité de la clarithromycine pour les macrolides. Souches résistantes De nombreuses études ont exclu des agents pathogènes présentant une résistance préexistante aux macrolides ou un traitement antérieur par des macrolides Une étude récente d’essais cliniques comparatifs utilisant la clarithromycine n’a suggéré aucune corrélation entre la résistance in vitro et les résultats cliniques de l’AELC. comparant la clarithromycine à la moxifloxacine pour traiter l’AECB, S pneumoniae était impliqué chez les patients; les isolats étaient résistants aux macrolides MIC μg / L Tous les isolats de S pneumoniae sauf un ont été éradiqués ou présumés éradiqués; La CMI de cet isolat n’a pas été précisée. Dans une comparaison similaire de la moxifloxacine avec l’azithromycine, S pneumoniae était l’agent causal des épisodes d’AECB Six isolats étaient résistants à l’azithromycine; Cependant, les données existantes sont insuffisantes pour élucider l’effet de la résistance aux macrolides in vitro ou de l’échec bactériologique et clinique au cours du traitement de l’AELC. Ces données suggèrent que les taux de guérison sont acceptables avec les macrolides lorsque S pneumoniae est isolé.

Pourquoi y a-t-il un écart entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique in vitro et in vivo?

Des paramètres PK / PD pharmacocinétiques / pharmacodynamiques favorables et de fortes concentrations d’antimicrobiens sur les sites d’infection peuvent expliquer les bons résultats cliniques obtenus malgré les valeurs de CMI in vitro qui semblent être «résistantes» ou «non sensibles» Concentrations de Les études ont montré que les résultats cliniques sont mieux corrélés avec les paramètres PK / PD qu’avec les valeurs MIC Les principaux paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des antibiotiques macrolides ne sont pas concluants Cependant, la plupart des experts suggèrent que les macrolides, par exemple l’érythromycine et la clarithromycine, dépendent du temps, l’efficacité étant liée au moment où la concentration du médicament dépasse la CMI pour l’intervalle posologique alors que les azalides comme l’azithromycine sont dépendants de la concentration. est le plus étroitement lié à la zone sous la courbe de la concentration sérique -h [AUC] ou AUC / MIC ra tio [,,,,,] En utilisant ces principes PK / PD, les valeurs de sensibilité in vitro pour la clarithromycine et l’azithromycine dépassent% chez les isolats de S pneumoniae D’autres propriétés peuvent distinguer les antibiotiques spécifiques des macrolides Selon les courbes temporelles, l’érythromycine est La clarithromycine est bactéricide à la CMI et rapidement bactéricide à des concentrations plus élevées . La clarithromycine et l’azithromycine ont des effets postantibiotiques plus longs que l’érythromycine En outre, les macrolides atteignent des concentrations élevées aux sites de infections, y compris les sites bronchopulmonaires [, -] Des taux sériques élevés sont importants pour contrôler les infections intravasculaires, par exemple l’endocardite ou les infections dans les sites où la pénétration des antibiotiques est faible, par exemple les méninges. sont probablement plus importants que les taux sériques En situation de bénévolat normal Chez les volontaires sains, des concentrations intracellulaires maximales de μg / mL ont été atteintes dans les macrophages alvéolaires h après une dose unique de clarithromycine Avec des doses répétées, la concentration de clarithromycine et d’azithromycine est plus élevée dans le liquide épithélial pulmonaire que dans le sérum. Par h, les niveaux de ELF, les macrophages alvéolaires et le plasma étaient, et, respectivement, avec l’azithromycine, les concentrations au sein alvéolaire de la clarithromycine, les concentrations moyennes dans l’ELF et les macrophages alvéolaires étaient et μg / mL. Les concentrations d’azithromycine dans l’ELF à et h après l’administration sont plus faibles qu’avec la clarithromycine La pénétration de l’azithromycine dans le tissu pulmonaire est relativement inefficace chez les volontaires sains normaux , mais ces études ne s’appliquent probablement pas aux patients atteints d’infections bronchopulmonaires Les concentrations d’azalide dans les ELF augmentent dramatiquement En réponse aux inflammations De plus, les macrolides et les azalides se concentrent avidement dans les phagocytes macrophages ou leucocytes; Les concentrations intracellulaires dépassent largement la CMI pour S pneumoniae [,, -] Des concentrations élevées dans les leucocytes amplifient les effets des macrolides Tout d’abord, les leucocytes sont attirés vers les sites d’infection par chimiotaxie, où la charge intracellulaire des macrolides est délivrée directement au En second lieu, les leucocytes phagocytent directement les pathogènes, par exemple les pneumocoques, les exposant ainsi aux réserves intracellulaires d’agents antimicrobiens. Dans les deux cas, le résultat est d’augmenter les concentrations d’antimicrobiens au voisinage du pathogène infectieux bien au-dessus des taux sériques.

Autres propriétés des antibiotiques macrolides pouvant influencer les résultats

Propriétés supplémentaires des antibiotiques macrolides peuvent améliorer leur efficacité dans les infections respiratoires L’érythromycine facilite la mobilisation du mucus et réduit l’hyperréactivité bronchique chez les personnes asthmatiques Clarithromycine normalise le mucus nasal chez les patients souffrant de sinusite et diminue la production d’expectorations Les macrolides ont des propriétés anti-inflammatoires, qui peuvent atténuer les troubles respiratoires chroniques. Par exemple, un traitement chronique à faible dose – mg d’érythromycine par jour est bénéfique pour la panbronchiolite diffuse, une maladie caractérisée par une sinusite chronique et une bronchectasie . , azithromycine et roxithromycine Ces effets bénéfiques des macrolides sont probablement dus à des mécanismes autres que l’activité antibactérienne car les concentrations d’antibiotiques dans les tissus sont bien inférieures à la CMI pour les organismes infectieux pertinents, par exemple H influenzae ou Pseudomonas aeruginosa les macrolides étaient plus ef Les propriétés anti-inflammatoires peuvent être importantes dans l’orchestration de l’effet des macrolides dans la panbronchiolite. Chez les patients atteints de panbronchiolite, le traitement par l’érythromycine diminue ou atténue plusieurs cellules ou composants inflammatoires dans la panbronchiolite. liquide de lavage broncho-alvéolaire, comprenant: le nombre de neutrophiles ; Induite par les Pseudomonas, IL- neutrophile; IL-β et IL- ; leucotriène B LTB ; et les défensines neutrophiles Les macrolides modulent également la fonction lymphocytaire et augmentent l’activité des cellules tueuses naturelles dans le sang Ces diverses études suggèrent que les effets bénéfiques des macrolides peuvent être orchestrés par des effets antibactériens directs ou par d’autres mécanismes non antimicrobiens

La résistance affecte-t-elle la “condition physique” des organismes?

L’acquisition de gènes de résistance aux antimicrobiens peut réduire la «capacité» des organismes, soit en réduisant la virulence ou la viabilité Soit le cas de S pneumoniae résistant aux macrolides est inconnu Plusieurs études de surveillance ont cité des taux plus faibles de résistance antimicrobienne typiquement la pénicilline ou la céphalosporine La virulence réduite semble improbable car les infections pneumococciques invasives dues aux pneumocoques résistants à la pénicilline ou aux céphalosporines sont associées à des taux de mortalité aussi élevés ou plus élevés que les souches sensibles [,,,] la viabilité des organismes compromis par l’acquisition de gènes de résistance aux antimicrobiens Cela semble improbable car la persistance prolongée des pneumocoques résistants aux macrolides a été documentée Les bactéries peuvent généralement s’adapter au fil du temps ou passer en série aux déficits ou déficits fonctionnels ou physiologiques associés aux mutations génétiques de résistance aux antimicrobiens O Dans l’ensemble, la résistance confère un avantage de survie amplifié par la pression de sélection résultant de l’utilisation d’antibiotiques

Exemples cliniques d’échecs macrolides in vivo

Les études subséquentes examinées ci-dessous ont porté sur des échecs thérapeutiques dans le traitement des infections respiratoires d’origine communautaire dues à des pneumocoques résistants aux macrolides. Lonks et Medeiros ont décrit un homme de près de 12 ans en bonne santé qui avait empiré après avoir pris oralement L’érythromycine a été administrée en ambulatoire pendant plusieurs jours. Des cultures sanguines ont été observées. S pneumoniae résistant à l’érythromycine S pneumoniae Il a réagi à la pénicilline administrée par voie intraveineuse Ceci a incité à revoir la prévalence de la résistance à l’érythromycine parmi les isolats sanguins de S pneumoniae dans les hôpitaux du Rhode Island. Moreno et ses collègues ont évalué prospectivement la signification clinique de S pneumoniae résistant aux macrolides dans un grand hôpital sur une période de janvier à mars tous les patients hospitalisés avec S pneumoniae dans tout échantillon clinique ont été identifiés et suivis prospectivement Dans l’ensemble,% d’isolats cliniques étaient résistants à l’érythromycine Vingt-sept infections dues à S pneumoniae résistant à l’érythromycine ont été détectées; Les patients étaient considérés comme colonisés Les taux de mortalité liés aux infections pneumococciques étaient similaires chez les patients résistants à l’érythromycine% ou à l’érythromycine% Parmi les patients infectés par des souches résistantes à l’érythromycine, décédés atteints de méningite et pneumonie Vingt patients pneumococciques résistants à l’érythromycine ont été analysés en fonction du traitement reçu Trois sont morts en h, excluant l’évaluation Tous les patients traités avec des céphalosporines de troisième génération ont été guéris; de traités avec l’ampicilline ou le cotrimoxazole mort Six ont été traités avec de l’érythromycine seule; Parmi les patients dont les infections ont échoué à répondre à l’érythromycine, l’infection de l’un a été guérie avec céfotaxime Les taux de guérison étaient similaires chez les patients recevant de l’érythromycine ou des antibiotiques “adéquats” P = En raison de la petite taille de l’échantillon et des facteurs confusionnels, Ces données sont inadéquates pour évaluer l’impact de la résistance à l’érythromycine sur les résultats cliniques. Cependant, il est plausible que l’absence de signification statistique reflète une erreur β, soit une taille d’échantillon inadéquate. S pneumoniae résistant aux macrolides Un examen des dossiers médicaux des hôpitaux de Barcelone (Espagne) et de Providence (Rhode Island) a permis de détecter des isolats sanguins de S pneumoniae présentant une résistance aux macrolides Douze patients avaient été traités par macrolides ceux-ci avaient CAP macrolides utilisés chez ces patients inclus le suivi g: érythromycine n =, azithromycine n =, clarithromycine n = et josamycine n = tous les isolats de Barcelone ont exprimé le déterminant ermB; Fogarty et ses collègues ont décrit des adultes vus au cours d’une période de un mois qui ont reçu des jours d’administration d’azithromycine par voie orale et qui ont ensuite été admis avec une PAC bactériémique causée par des macrolides. -Sistant S pneumoniae Important, étaient auparavant des non-fumeurs en bonne santé; la troisième patiente était une femme non-fumeur ayant des antécédents de fibromyalgie, de migraines, de diabète de type et d’ulcère gastroduodénal Tous les patients ont répondu à la lévofloxacine par voie orale tous les jours Malheureusement, les données sur le nombre de pneumonies pneumococciques traitées avec succès Kelley et ses collègues ont passé en revue les dossiers médicaux de tous les patients admis pour une bactériémie à pneumocoque à l’Université de Caroline du Nord de juillet à juin Sept patients avaient déjà reçu des antimicrobiens lors de consultations externes avant l’hospitalisation Des échecs cliniques ont été attribués Quatre résistances aux infections ont été attribuées à la résistance aux macrolides. Une bactériémie s’est développée chez tous les patients malgré ≥ jours de traitement par l’azithromycine ou la clarithromycine. Les isolats sanguins étaient résistants à l’érythromycine MIC – μg / mL chez tous les patients. Après addition de céfotaxime, de ceftriaxone ou de vancomycine Waterer et ses collaborateurs ont décrit un cas mortel de pneumonie pneumococcique bactériémique chez une femme âgée d’un an traitée initialement par de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse Environ h après l’admission, choc septique et insuffisance respiratoire. les cultures ont ensuite développé S pneumoniae sensible à la pénicilline, aux céphalosporines et aux FQ mais résistantes à l’érythromycine MIC μg / mL Malgré une réanimation agressive et l’ajout de lévofloxacine et de vancomycine, elle est décédée & lt; h après le début du choc septique Il est hautement probable que la résistance aux macrolides a contribué à sa mort

Conclusions et Recommendations

Indépendamment du traitement ou de la résistance aux pathogènes, une fraction des patients atteints de pneumonie pneumococcique ont des infections qui ne répondent pas au traitement, même avec des antibiotiques appropriés. Taux de mortalité pour pneumonie pneumococcique bactériémique gamme% -% Les échecs cliniques reflètent souvent des facteurs indépendants de la sensibilité antimicrobienne Facteurs liés à l’hôte p. ex., extrêmes d’âge, maladie immunodépressive ou débilitante sous-jacente, comorbidités ou facteurs affectant la virulence intrinsèque des organismes, p. ex., sous-type capsulaire influençant fortement le pronostic Les taux de mortalité sont plus élevés. insuffisance rénale; besoin de soins aux soins intensifs; hypoxémie; dérangement sévère dans les paramètres physiologiques; Compte tenu de ces facteurs confondants, il est difficile, voire impossible, d’évaluer l’impact de la résistance aux antimicrobiens sur les résultats cliniques. Des essais cliniques prospectifs, randomisés et comprenant de grandes populations sont optimaux pour évaluer l’importance de la résistance in vitro aux résultats cliniques , mais pour des raisons logistiques, ils ne seront pas réalisés. Les études rétrospectives et les rapports de cas sont moins rigoureux et moins fiables, mais ils fournissent des informations cliniques importantes Bien que les échecs cliniques avec les antibiotiques macrolides puissent être sans signification, échec suivi par une résolution avec un autre antimicrobien suggère une signification clinique Dans les diverses études citées ci-dessus, les infections des patients atteints d’infections pneumococciques bactériémiques qui n’ont pas répondu au traitement par les macrolides ont ensuite répondu à d’autres antibiotiques comme la pénicilline, les céphalosporines, les FQs. ajouter Les taux actuels de résistance aux macrolides ne justifient pas l’abandon de cette classe d’antibiotiques chez la plupart des patients atteints de PAC Nous pensons que les macrolides administrés par voie orale demeurent les médicaments de choix pour les PAC légères à modérées ne nécessitant pas d’hospitalisation chez les jeunes adultes auparavant en bonne santé. sans facteur de risque de résistance aux antibiotiques Cependant, la PAC nécessitant une hospitalisation justifie un spectre plus large, soit une combinaison avec un β-lactame / macrolide ou une monothérapie avec un FQ respiratoire. En outre, étant donné l’incapacité de prédire la résistance aux antibiotiques de novo, nous n’utilisons pas Dans ce contexte, nous administrons un β-lactame plus un FQ respiratoire. En outre, lorsque des comorbidités importantes ou des facteurs de risque existent pour le DRSP, il faut prendre en considération les FQ respiratoires pour traiter non seulement le PAC, mais aussi l’AELC. Plus important encore, la réduction de l’utilisation globale des antibiotiques est essentielle pour réduire l’escalade Enfin, la vaccination des populations à haut risque est conseillée. La vaccination des patients à haut risque, enfants et adultes, peut réduire l’incidence des infections pneumococciques invasives et du portage rhinopharyngé [ ] Parce que ~% de la résistance aux macrolides chez les pneumocoques sont chez les enfants & lt; l’utilisation du vaccin conjugué chez les jeunes enfants peut être critique pour réduire le portage rhinopharyngé et limiter la dissémination de souches pharmacorésistantes. L’utilisation du vaccin polysaccharidique -val dans certaines populations adultes réduit la fréquence Le vaccin -valent englobe la plupart des sérotypes responsables de la résistance à la pénicilline ou aux macrolides Le vaccin conjugué -valent utilisé chez les enfants contient des sérotypes pneumococciques B, V, C, F et F , et englobe donc la plupart des souches responsables de la résistance aux macrolides. Le sérotype A représente ~% de la résistance à l’érythromycine associée à la méfE chez les enfants & lt; ans Étant donné que le sérotype B est inclus dans le vaccin conjugué -valent, il peut fournir des anticorps protecteurs croisés