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Profil d’innocuité de nifurtimox pour le traitement de la maladie de Chagas aux États-Unis

Contexte Le nifurtimox ne contient que des médicaments pour le traitement de la maladie de Chagas et est actuellement le seul médicament disponible aux États-Unis, mais son innocuité et sa tolérance n’ont pas été étudiées de manière approfondie. effets secondaires évalués dans un échantillon de patients atteints de MC, tous les immigrants latino-américains, traités par nifurtimox – mg / kg en doses quotidiennes pendant des semaines de mars à juillet La fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été enregistréesRésultats Un total d’effets indésirables a été enregistré ; % étaient légers,% modérés et% graves Les patients ont présenté une moyenne d’EI; les plus fréquentes étaient l’anorexie%, la nausée%, la céphalée%, l’amnésie%, et>% la perte de poids% Onze patients% étaient incapables d’achever le traitement Atteinte d’un rapport d’incidence AE modéré ou sévère [OR]; P & lt; et nationalité mexicaine OU, P & lt; Les patients qui n’ont pas terminé le traitement ont éprouvé presque toujours plus d’EI par jour. P = Conclusions Le nifurtimox produit des effets secondaires fréquents, mais la majorité d’entre eux sont bénins et peuvent être pris en charge avec réduction de la dose et / ou suspension temporaire des médicaments La fréquence élevée des symptômes gastro-intestinaux et la perte de poids reflètent les résultats d’études antérieures Une attention particulière devrait être accordée aux premiers stades du traitement aux symptômes potentiellement graves, notamment la dépression, les éruptions cutanées et l’anxiété

Maladie de Chagas, Trypanosoma cruzi, nifurtimox, benznidazole, effets secondairesPlus de millions de personnes dans le monde sont infectées par Trypanosoma cruzi, le protozoaire responsable de la maladie de Chagas. Autrefois principalement confiné dans les zones rurales d’Amérique latine, le CD s’est étendu aux centres urbains. et les pays non endémiques d’Europe, d’Amérique du Nord et du Pacifique Un nombre estimé d’immigrants latino-américains vivent actuellement avec l’infection, jusqu’à une cardiomyopathie La grande majorité est non diagnostiquée et non traitée des procédures de traitement des complications cardiaques aux États-Unis, les dépenses annuelles de santé cardiovasculaire sont estimées à près d’un million de dollars, juste derrière le Brésil Cliniquement, la maladie se caractérise par une brève phase aiguë avec des symptômes variables généralement légers suivis d’une phase asymptomatique indéterminée. qui est à vie en l’absence de traitement Cependant,% -% de ceux dans la phase indéterminée progresse vers la chronique stade de MC, le plus souvent caractérisé par une cardiomyopathie associée à des anévrismes apicaux, une tachycardie ventriculaire, et une mort cardiaque subite CD peut également prendre une forme gastro-intestinale ou cardiodigestive, en particulier chez les personnes primitivement infectées dans le Cône sud de l’Amérique du Sud. pour le contrôle et la prévention des maladies CDC recommande d’offrir un traitement antitrypanosomien aux patients atteints de MC aiguë ou indéterminée Pour les patients âgés de & gt; ans, les mérites du traitement devraient être évalués au cas par cas Actuellement, les seuls médicaments efficaces contre T cruzi sont le benznidazole et le nifurtimox. Les deux sont plus efficaces chez les jeunes patients aux stades précoces de l’infection. nouveau-nés infectés et dépasser% pour les cas aigus Pour les patients dans la phase indéterminée, le succès du traitement est difficile à mesurer avec des tests sérologiques; La séroréversion peut ne pas être évidente pendant les années suivant le traitement Alors que le développement de la MC chronique était autrefois attribué à la réponse auto-immune, le consensus actuel est que la persistance du parasite est la clé du déclenchement de ce stade . Les symptômes pour les patients qui subissent un traitement, et un remède, défini comme conversion à sérologie négative, peuvent être atteints chez une partie substantielle des patients dans la phase indéterminée Contre-indications comprennent la grossesse, progression cardiaque avancée et complications hépatiques ou rénales L’évaluation Benznidazole Le benzinidazole et le nifurtimox produisent des effets indésirables dont la fréquence et l’intensité augmentent en fonction de l’âge de la patiente. la Le Benznidazole est le traitement préféré en raison de sa plus faible incidence d’EI et de sa durée plus courte Néanmoins, la dermatite allergique est un effet secondaire fréquemment observé du benznidazole capable de perturber l’achèvement du traitement En outre, en raison de problèmes d’approvisionnement, Le benznidazole est actuellement indisponible aux États-Unis Peu d’études ont évalué la tolérance du nifurtimox chez les patients adultes, mais elles indiquent que les complications gastriques, psychiatriques et neurologiques sont les EI les plus courants [,,] On en sait peu sur la tolérance des CD les médicaments chez les patients aux États-Unis La seule étude antérieure a révélé que% des patients traités par le benznidazole avaient des EI multiples, le% souffrant d’EI modérés à sévères; Dans la présente étude, nous examinons la tolérance du nifurtimox pour le traitement de la maladie de Crohn chez un échantillon d’immigrants latino-américains adultes à Los Angeles, en Californie. Ceci est de la plus haute importance parce que presque toutes les personnes atteintes de MC aux États-Unis. Les États ne sont pas diagnostiqués et ne sont pas traités ; Le nifurtimox est une alternative de traitement viable pour les patients qui ne tolèrent pas le benznidazole ; et l’approvisionnement en benznidazole est sujet à des perturbations

Méthodes

Réglage

Le Centre d’excellence pour la maladie de Chagas CECD à l’Université Olive View de Californie, Los Angeles Medical Center est la seule institution entièrement dédiée au traitement systématique de la maladie de Crohn aux États-Unis Olive View Medical Center est un établissement public affilié à la Comté de Los Angeles, où vivent près d’un million d’immigrants latino-américains C’est un établissement de sécurité qui fournit des soins à la population mal desservie du comté de Los Angeles, quel que soit son revenu ou son statut d’assurance. Grâce à une combinaison de dépistage communautaire, de référence des patients et de références de banques de sang, le CECD a identifié jusqu’à présent approximativement les patients atteints d’une infection à T cruzi en Amérique latine. Population immigrée américaine à Los Angeles

Participants et procédures

Tous les patients positifs pour l’infection à T cruzi et traités avec nifurtimox au CECD entre Mars et Juillet ont été invités à participer à cette étude de cohorte prospective Nous avons arrêté la collecte de données lorsque le CECD était capable d’obtenir le benznidazole du CDC. avec confirmation par un test de précipitation radioimmune de Chagas n = ou un titre d’anticorps immunofluorescent ≥: n = Patients âgés de & gt; ans ou avec une progression cardiaque avancée, une altération des fonctions rénales ou hépatiques ou d’autres comorbidités graves n’étaient pas admissibles au traitement. Tous les patients admissibles recevaient une consultation sur les risques et les avantages et recevaient un consentement éclairé avant le traitement. Nifurtimox a été obtenu auprès des CDC par l’intermédiaire d’un protocole expérimental de la Food and Drug Administration FDA Nous avons administré nifurtimox à – mg / kg divisé en doses quotidiennes pendant des semaines, selon les recommandations des CDC à ce moment Nous avons encouragé les patients à cas de problèmes médicaux pendant la période de traitement Si les patients ont souffert d’effets secondaires, nous avons suspendu temporairement le traitement. À la discrétion de l’équipe médicale et en fonction de la gravité de chaque cas, nous avons modifié le schéma posologique pour ces patients. en%, et prolonger la période de traitement de façon à permettre l’achèvement du régime complet de médicaments

Collecte de données

Au départ, nous avons administré une évaluation clinique, une radiographie thoracique, un électrocardiogramme, un échocardiogramme et un test de Holter à chaque patient. Nous avons recueilli les antécédents médicaux des patients et examiné les dossiers pour détecter les problèmes antérieurs. Les patients étaient évalués toutes les deux semaines. Les investigateurs ont passé en revue une liste des effets indésirables fréquents avec chaque patient afin d’évaluer la fréquence de l’événement et ont demandé aux patients de signaler toute réaction non incluse dans la liste de contrôle. les patients ont manqué une visite de suivi, nous avons examiné les EI par téléphone Pour chaque EI enregistré, nous avons attribué un niveau de gravité basé sur les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables, version = légère, = modérée, = grave, = menaçant la vie

Analyses statistiques

Les calculs comprenaient l’âge moyen, la durée médiane du traitement et le nombre moyen d’EI par patient. En raison des durées de traitement variables, le nombre d’EI a été divisé par le nombre total de jours de traitement et multiplié par pour avoir une idée du nombre moyen d’EI. Nous avons testé les corrélations entre l’âge et le nombre total d’EI, d’EI par jour et le nombre d’EI modérés ou sévères. Nous avons testé les corrélations entre l’âge et le nombre total d’EI, les EI par jour et le nombre d’EI modérés ou sévères. , nous avons utilisé, le cas échéant, χ ou des tests exacts de Fisher pour les variables catégorielles, des tests U de Mann-Whitney ou des corrélations d’ordre de Spearman pour les variables continues et des tests de log-rank pour l’analyse de survie. , Armonk, New York

RÉSULTATS

Caractéristiques de l’échantillon

Un patient admissible a refusé la participation et a été traité mais exclu de cette analyse parce qu’il s’agissait de & lt; Les patients restants répondaient aux critères d’inclusion La plupart des patients étaient des femmes n = [%], ce qui reflète la composition des patients de la Table du CECD Ceci est motivé par les efforts de sensibilisation du CECD, impliquant des églises et d’autres organisations communautaires avec une participation féminine prédominante Tous les patients étaient des immigrants latino-américains; la plus grande proportion est née au Salvador n = [%], suivie du Mexique n = [%], du Guatemala n = [%], du Honduras n = [%] et de l’Argentine n = [%] Au départ, les patients avaient raison bloc de branche% alors que% présentait une légère fraction d’éjection de cardiomyopathie% -%

Tableau Caractéristiques du patient Caractéristique Non% Sexe Féminin Masculin Age – – ≥ Nationalité Salvadoran Mexicain Guatémaltèque Honduras Argentine Progression cardiaque à la ligne de base Bloc de branche droit Bloc cardiomyopathie légère Aucune Caractéristique Non% Sexe Féminin Masculin Âge – – ≥ Nationalité Salvadorien Mexicain Guatémaltèque Honduras Argentine Progression cardiaque à l’inclusion Bloc de branche du faisceau droit Cardiomyopathie légère Aucun Voir grand

Types d’AE

Tous les patients de l’étude ont présenté des EI, avec un total d’EI enregistrés. Tableau La majorité n = [%] ont signalé l’apparition des symptômes dans les premières semaines de traitement Tous les patients, sauf les patients, ont présenté plusieurs EI; l’autre n’a présenté qu’un EI, mais dans chaque cas, il était assez sévère pour forcer l’arrêt du traitement. Dans tous les cas, les patients étaient incapables de compléter le traitement: en raison d’EI et en raison d’une perte de suivi Les EI les plus fréquents étaient l’anorexie patients, nausées%, céphalées% et amnésie% EI psychiatriques étaient également fréquents; Près de la moitié des patients ont présenté de l’anxiété et de l’insomnie Huit patients ont présenté des éruptions cutanées, y compris des épingles nicheuses n =, non érythémateuses nicheuses et des cas graves d’éruption maculopapulaire nécessitant l’arrêt immédiat du traitement et en cas d’hospitalisation.

Type de tableau, fréquence, sévérité, début et durée des EI indésirables,% des patients signalant la fréquence de sévérité,% dans la catégorie AE Temps de survenue, d, durée médiane de la plage, médiane: modérée: sévère anorexie gastro-intestinale – – Nausées – – Douleurs abdominales – – Vomissements – – Maux de tête neurologiques – – Amnésie – – Somnolence – – Vision floue – – Tremblements des mains – – Paresthésie – – Peripheralopathopathy – – Désorientation – – Anxiété psychiatrique – – Insomnie – – Dépression – – Arthralgie musculo-squelettique – – Myalgie – – Rash dermatologique – Constituant>% de perte de poids – -a Fatigue – – Autre bouche sèche =, diarrhée =, sueurs nocturnes =, faiblesse =, vertiges = b – – Tous les EI – EI de fréquence d’événements indésirables,% de patients signalant la fréquence de sévérité,% Catégorie AE Heure de début, d, Durée de la plage médiane, Médiane: Légère: Modérée: Sévère Anorexie gastro-intestinale – – Nausée – – Douleurs abdominales – – Vomissements – – Maux de tête neurologiques – – Amnésie – Somnolence – – Vision floue – – Tremblements des mains – – Paresthésie – – Peripheralopathopathy – – Désorientation – – Anxiété psychiatrique – – Insomnie – – Dépression ion – – Arthralgie musculo-squelettique – – Myalgie – – Rash dermatologique – – Constitutionnel & gt;% de perte de poids – -a Fatigue – – Autre bouche sèche =, diarrhée =, sueurs nocturnes =, faiblesse =, vertiges = b – – Tous les EI – – Abréviation: AE, eventa eventa Données disponibles uniquement pour les patientsb Ces effets indésirables sont survenus chez les patients. View LargeOnly patient avait une dépression antérieure au départ; les autres cas de dépression développés pendant la période de traitement Aucun patient n’a rapporté d’antécédents d’amnésie. Cependant, un individu a été diagnostiqué avec la maladie d’Alzheimer des années après la fin du traitement. L’amnésie légère de ce patient durant la période d’étude pourrait être un signe précoce. Par conséquent, nous avons examiné le tableau de chaque patient pour tous les diagnostics liés au cancer. Un patient a développé une carcinose péritonéale au cours des années suivant la mastectomie. Un autre patient a développé un carcinome canalaire mammaire in situ au cours des années suivant l’achèvement du traitement par le nifurtimox. Dans le cas contraire, aucun cancer incident n’a été observé pendant la période de suivi de l’étude.

Gravité

La majorité des EI étaient modérés. Seulement% étaient modérés et% sévères, tandis que personne ne présentait d’EI mortel ou mortel. EI modéré et / ou sévère atteint les patients% Le plus grave, nécessitant un arrêt immédiat du traitement, était un cas de dépression sévère. et une autre des éruptions cutanées maculopapulaires affectait% des patients, mais était l’EI grave le plus fréquemment observé n = [%] L’anxiété, la somnolence et l’éruption étaient sévères chez les patients% Plus de% de perte de poids chez près de la moitié des patients , livres, et chez les individus dépassent%

La fréquence

L’âge n’était pas significativement corrélé avec le nombre total d’EI ou d’EI par jour, et la présence d’EI modérés ou sévères n’était pas significativement associée à l’âge Bien que les femmes et celles ayant une progression cardiaque La comparaison de la fréquence relative des EI a permis d’examiner le nombre de cas d’EI par jour. Les personnes n’ayant pas terminé le traitement ont connu plus d’EI par jour. P = Il y avait aussi une tendance vers des EI plus fréquents chez les patients mexicains, mais la différence n’était pas significative

Tableau Fréquence des événements indésirables, par groupe de patients Catégorie Âge moyen, y AE moyen Durée moyenne du traitement, d P Valeur AE moyen par d P Valeur Tous les patients Traitement terminé n = N’a pas terminé le traitement n = Sexe Homme n = Femme n = Cardiaque progression bloc de branche droit ou cardiomyopathie légère n = pas de progression cardiaque n = nationalité mexicaine n = autre nationalité n = catégorie Age moyen, y AE moyen Durée moyenne du traitement, d P valeur AE moyen par d P valeur Tous les patients Traitement terminé n = N’a pas terminé le traitement n = Sexe Masculin n = Femelle n = Progression cardiaque Bloc de branche droite ou cardiomyopathie légère n = Pas de progression cardiaque n = Nationalité n mexicaine n = Autre nationalité n = Abréviation: AE, événement indésirable

Achèvement du traitement

Parmi les patients ayant terminé le traitement, les réductions de dose requises, la suspension temporaire du traitement ont été observées et les symptômes d’EI étaient dus à des EI et provenaient d’autres facteurs tels que l’épuisement des médicaments. , suspension temporaire du traitement n =, ou les deux n =, mais étaient toujours incapables de compléter le régime Bien que le nombre global d’EI n’était pas associé à un arrêt prématuré du traitement, un EI modéré ou sévère était un risque significatif. P =; Tableau Dans une analyse de survie, la différence d’achèvement entre les patients avec et sans AE modérés / sévères était significative dans un test de Mantel-Cox log-rank P = Les patients mexicains étaient plus susceptibles d’arrêter le traitement OU; P =, et des périodes aussi susceptibles de connaître un tableau d’EI modéré ou sévère, bien que la différence ne soit significative qu’à P & lt;

Tableau Analyse des risques Facteur de risque Ratio de probabilité Intervalle de confiance P Valeur Interruption du traitement Sexe masculin – Nationalité mexicaine – Progression cardiaquea – EI modérée ou sévère – EI modérée ou sévère Sexe masculin – Nationalité mexicaine – Progression cardiaquea – Facteur de risque Ratio de confiance Intervalle de confiance P Valeur Interruption du traitement Sexe masculin – Nationalité mexicaine – Progression cardiaque – EI modérée ou sévère – EI modérée ou sévère Sexe masculin – Nationalité mexicaine – Progression cardiaque – Abréviation: AE, événement indésirablea Bloc de branche droit ou cardiomyopathie légèreVue Large

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Résultats du traitement des patients = Les patients se dirigent vers un arrêt prématuré = Les patients se dirigent vers l’achèvement du traitement

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Résultats du traitement des patients = Les patients se dirigent vers un arrêt prématuré = Les patients se dirigent vers l’achèvement du traitement

Le dosage initial n’était pas corrélé avec le nombre total d’EI ou d’EI par jour. Le dosage initial moyen était en réalité plus élevé chez les patients n’ayant pas présenté d’EI modéré ou sévère par rapport aux autres, et la différence n’était pas significative

DISCUSSION

Il s’agit de la première étude évaluant l’innocuité et la tolérance du nifurtimox dans le traitement des adultes atteints de MC aux États-Unis. Le nifurtimox produit des effets indésirables fréquents chez les patients adultes, mais la majorité de ces patients sont légers et peuvent être pris en charge par un arrêt temporaire du traitement. réduction Des symptômes modérés à sévères, survenant chez% des patients, et des EI plus fréquents par jour ont prédit une interruption prématurée du traitement. Néanmoins,% des patients ont suivi le traitement d’une journée complète. En comparaison,% des patients dans une étude séparée au CECD compléter un régime complet de benznidazole

Figure Vue largeTélécharger le graphiqueCourbe de Kaplan-Meier montrant la proportion de patients ayant terminé avec succès le traitementFigure Voir grandTélécharger le graphiqueCourbe de Kaplan-Meier illustrant la proportion de patients ayant terminé le traitement avec succès

Les patients souffrant de dépression sévère ont également ressenti une anxiété sévère. Cela suggère un besoin de dépistage de la santé mentale et de soutien pour les patients qui suivent un traitement par nifurtimox, alors que Jackson et al ont trouvé que les taux d’achèvement étaient plus bas chez les patients EI , nous n’avons observé cet effet que lorsque nous avons comparé le nombre moyen d’EI par jour. En effet, les patients qui ont arrêté prématurément le traitement avaient moins l’occasion de subir de nouveaux EI que ceux qui prenaient le régime complet de nifurtimox et Comme Olivera et al, nous avons observé un taux de terminaison prématurée plus élevé en réponse à la sévérité croissante des EI Bien que nous n’ayons pas détecté de relation entre la dose initiale et la fréquence ou la sévérité des EI, ceci n’exclut pas la possibilité que les doses actuelles de nifurtimox nécessitent un ajustement pour améliorer la tolérance, comme cela a été suggéré pour le benznidazole D’autres recherches sont nécessaires pour déterminer les mécanismes et les processus contribuant à la toxicité du médicament et l’incidence élevée des EI. la majorité des patients% ont été en mesure de compléter le cours d’une journée complète de médicaments Ceci est remarquablement similaire au taux d’achèvement% observer D’après Olivera et al , et beaucoup plus que ce% rapporté par Jackson et al Plus de% des EI observés par Jackson et al ont été bénins, mais les auteurs ont attribué le taux d’attrition élevé aux patients subissant plusieurs EI simultanément. Olivera et al ont étudié des Colombiens en Colombie et Jackson et al ont recruté principalement des patients boliviens en Suisse. Notre étude a montré que les taux d’arrêt prématuré et d’EI modérés ou sévères étaient plus élevés chez les Mexicains. Cependant, nous soupçonnons que d’autres variables explicatives qui n’ont pas été collectées dans notre étude, comme le revenu ou la profession, pourraient être la cause sous-jacente de cette disparité. Notamment, nous n’avons pas décelé de différences significatives de fréquence ou de gravité selon l’âge. ou le sexe Bien que le benznidazole soit le traitement préféré pour les CD, au moment où cet article a été écrit, sa disponibilité était en question Benz Le nidazole et le nifurtimox ne sont pas approuvés par la FDA et ne sont disponibles que par le CDC, mais le CDC n’a pas d’accord contractuel avec le seul fournisseur de benznidazole . Le fournisseur habituel de la CDC au Brésil a récemment promis de reprendre la production. Le nifurtimox est le seul médicament viable aux Etats-Unis pour le traitement de la maladie de cécité dans un avenir proche. De même, une pénurie de benznidazole a provoqué des retards ou des suspensions de traitement dans plusieurs pays L’approvisionnement en nifurtimox est plus stable. Bayer Laboratories, qui avait arrêté la production de nifurtimox en raison de manque de rentabilité, a signé un accord avec l’Organisation mondiale de la santé garantissant la fourniture de comprimés de nifurtimox annuellement gratuitement Dans un nouvel accord en, Bayer a augmenté cela à millions de comprimés par an étaient limites à cette étude Bien que cette étude soit la plus importante de son genre Aux États-Unis, elle a été menée dans un centre unique avec un biais de sélection géographique spécifique et la portée et la granularité des données collectées étaient limitées par les ressources disponibles. Les seules informations démographiques collectées étaient l’âge, le sexe et la nationalité. nifurtimox produit des EIs fréquents chez les patients adultes, mais la majorité des EI sont bénins et peuvent être gérés par l’arrêt temporaire du traitement ou la réduction de la dose. La disponibilité du benznidazole étant limitée par des contraintes d’approvisionnement et des barrières réglementaires, une administration rigoureusement contrôlée du nifurtimox reste essentielle pour les efforts actuels d’éradication du MC. en t Aux États-Unis et dans le monde entier L’enregistrement du nifurtimox et du benznidazole faciliterait grandement l’expansion du traitement aux Etats-Unis, qui devrait se produire au niveau des soins primaires pour améliorer l’accès des patients. Le développement de médicaments plus sûrs et efficaces pour la maladie de Crohn est encore loin , et le traitement par le nifurtimox peut potentiellement arrêter la progression des symptômes chroniques de la maladie. Cela peut réduire considérablement les coûts de santé impliqués dans la prise en charge cardiaque. l’échec et d’autres résultats potentiels de la maladie chronique Un autre objectif plus fondamental est de prolonger la vie des patients

Remarques

Remerciements Nous sommes profondément reconnaissants aux patients qui ont participé à l’étude. Nous remercions également les Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies d’avoir aidé à tester les patients, à fournir des médicaments et à nous guider sur la façon de mesurer les événements indésirables. MSF USA pour son soutien Soutien financier Tout en travaillant sur cet article, la position de la CJF a été financée conjointement par l’Initiative Drogues pour les Maladies Négligées et Médecins Sans Frontières / MSF USAPotential conflits d’intérêts MIT rapporte une relation de conseil avec Merck Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués