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Résistance à la quinolone chez les pneumocoques: implications thérapeutiques et diagnostiques

Depuis, des cas d’échec du traitement par la lévofloxacine due à des souches de Streptococcus pneumoniae résistantes à la lévofloxacine ont commencé à apparaître. La plus inquiétante est que, dans certains cas, la résistance à la lévofloxacine a été acquise par les pneumocoques. L’utilisation des seuils de résistance aux antimicrobiens cliniques actuels ne permet pas d’identifier la majorité des isolats de S pneumoniae avec seulement des mutations de première étape, les lignes directrices thérapeutiques actuelles peuvent avoir des répercussions sur la capacité des programmes de surveillance à détecter les émergences. résistance, mais peut avoir des implications thérapeutiques ainsi

L’émergence de souches de Streptococcus pneumoniae présentant une résistance aux antimicrobiens β-lactamines et macrolides a suscité des inquiétudes quant à l’utilisation de ces agents pour le traitement des infections pneumococciques suspectées ou avérées . Par conséquent, les fluoroquinolones ayant une activité accrue contre S pneumoniae La lévofloxacine, la moxifloxacine et la gatifloxacine sont maintenant recommandées et utilisées pour le traitement des patients qui présentent un risque d’infection par des souches multirésistantes Cependant, l’utilisation de ces agents en monothérapie a été relativement peu infections à pneumocoques de type biomasse telles que la pneumonie acquise dans la communauté, comparativement aux antibiotiques β-lactamines et macrolides, en particulier en ce qui concerne le potentiel d’émergence d’une résistance pendant la thérapie.Vérifier les preuves in vitro que la résistance aux fluoroquinolones augmente et examiner un certain nombre des cas d’échec du traitement par les fluoroquinolones de la médecine La littérature, dont certaines démontrent la capacité des pneumocoques à développer rapidement une résistance aux fluoroquinolones pendant la thérapie, spécule sur le mécanisme par lequel S pneumoniae peut acquérir une résistance aux fluoroquinolones si rapidement et discute de la pertinence des seuils MIC cliniques et microbiologiques utilisés pour déterminer les fluoroquinolones. résistance au laboratoire

Résistance à la fluoroquinolone in vitro

L’émergence de souches de S pneumoniae résistantes aux fluoroquinolones a été décrite au Canada, en Espagne, à Hong Kong, en Europe centrale et orientale et, dans une moindre mesure, aux États-Unis. Au Canada, Chen et al ont constaté que la prévalence de pneumocoques résistants à la ciprofloxacine CMI de ⩾ μg / mL a augmenté globalement de% en à% in – P = et a augmenté chez les adultes à% chiffre En outre, le degré de résistance a également augmenté De à, il y avait une augmentation statistiquement significative de la proportion d’isolats avec une CMI de ciprofloxacine de ⩾ μg / mL P =

Figure View largeTélécharger slideFigure Utilisation de fluoroquinolone et résistance au pneumocoque au Canada, – Figure Vue largeTélécharger slideFigure Utilisation de fluoroquinolone et résistance au pneumocoque au Canada, – En Espagne, Linares et al ont constaté une augmentation du pneumocoque résistant à la ciprofloxacine – Une étude similaire réalisée par Perez-Trallero et al entre novembre et octobre a révélé que% de S pneumoniae étaient résistants à la ciprofloxacine Ho et ses collègues ont documenté une augmentation marquée de la prévalence globale de non-susceptibilité aux fluoroquinolones dans Hong Kong en comparant les résultats des études de surveillance effectuées sur et Au cours d’une période, la prévalence de la CMI de non-susceptibilité à la lévofloxacine de ⩾ μg / mL a augmenté de% à% parmi tous les isolats et de% à% parmi les souches résistantes à la pénicillineNagai et al a effectué une surveillance dans les pays d’Europe centrale et orientale entre et La prévalence globale de la lévofloxacine Dans une étude de surveillance en Croatie, Pankuch et al ont étudié un total de souches pneumococciques isolées d’adultes hospitalisés dans des villes croates entre novembre et avril. Vingt et une souches étaient des quinolones non sensibles. Les CMI de quinolone étaient élevés pour les souches Les souches restantes étaient plus hétérogènes et présentaient des mutations uniquement en parC et / ou en EI en Irlande du Nord. La résistance à la ciprofloxacine était liée à la résistance à la pénicilline. Dix-huit pour cent des pneumocoques résistants à la pénicilline ont été testés. étaient résistants à la ciprofloxacine Les taux de résistance aux États-Unis se sont révélés être de &%; Doern et al ont rapporté des taux de résistance à la ciprofloxacine de%. , qui a été réalisée au cours de -, les taux signalés de non-susceptibilité à la lévofloxacine de% Ils ne comprenaient pas la ciprofloxacine parmi les agents Plus récemment, Karlowsky et al ont rapporté un taux de résistance à la lévofloxacine de% parmi les isolats collectés au cours de la plupart des pays rapportant une résistance croissante à la ciprofloxacine, la résistance est le résultat de l’émergence de résistance de novo dans de nombreux sérotypes différents. Cependant, à Hong Kong, l’émergence de la résistance est due à la dissémination d’un clone multirésistant qui partage un profil allélique à séquence multilocus identique avec la souche S pneumoniae distribuée globalement. EspagneF- Cette variante résistante aux fluoroquinolones, désignée Hong KongF- , comme indiqué, en Croatie, un tiers des souches résistantes aux quinolones étaient du sérotype F McGee et al ont caractérisé une collection de souches obtenues à partir d’une étude en Irlande du Nord et du Alexander Project, un réseau international qui a été établi pour surveiller le développement de la résistance aux antimicrobiens des principales bactéries des voies respiratoires inférieures l pathogènes Vingt-neuf OIC ofloxacine résistante aux fluoroquinolones CMI des isolats ⩾ mg / L de S pneumoniae ont été sélectionnés parmi la collection d’isolats cliniques Parmi les souches résistantes aux fluoroquinolones,% appartenaient au sérotype F,% au sérotype V, et% aux sérotypes du sérogroupe Les études aux États-Unis ont également noté des poches de taux accrus de résistance aux fluoroquinolones. Le suivi et l’épidémiologie des micro-organismes résistants à la kétolide Télithromycine L’étude PROTEKT a rapporté que le taux global de résistance à la lévofloxacine CMI de ⩾ μg / Les données indiquaient également que certains États et villes présentaient des taux beaucoup plus élevés de résistance à la lévofloxacine – par exemple,% d’isolats à Salem, au Massachusetts – bien que cela puisse refléter la petite taille de l’échantillon de S pneumoniae. isolats résistants qui ont été identifiés Une étude des isolats de S pneumoniae recueillis à Brooklyn pendant et a montré que ciprof Ces données in vitro indiquent que la résistance aux fluoroquinolones augmente et que les habitudes de prescription des fluoroquinolones peuvent influer sur les taux de résistance. La pertinence clinique de la lévofloxacine a été diminuée. La résistance aux antibiotiques in vitro a souvent été remise en question, notamment en raison de l’expérience clinique avec les macrolides et les β-lactamines, qui a démontré qu’une résistance accrue in vitro n’entraîne pas nécessairement une augmentation du taux d’échec clinique. parce que des cas d’échec du traitement apparaissent

Conséquences cliniques de la résistance à la fluoroquinolone

Bien que des cas de méningite et d’otite moyenne aient rapporté des échecs thérapeutiques dus à la résistance au β-lactame, au macrolide et au cotrimoxazole chez les pneumocoques, la relation entre résistance aux médicaments et échec thérapeutique chez les patients pneumococciques est moins claire sont anecdotiques, la résistance aux fluoroquinolones chez les pneumocoques causant une pneumonie en association avec une insuffisance clinique a été bien décrite Des rapports sur le développement de résistances et d’échecs cliniques sont apparus peu après l’introduction de la ciprofloxacine chez [, -] Weiss et al. épidémie d’infection par des pneumocoques résistants aux fluoroquinolones Au cours d’une période d’une année dans une salle respiratoire hospitalière où la ciprofloxacine était souvent utilisée comme traitement antimicrobien empirique des infections des voies respiratoires inférieures, les patients atteints de bronchite chronique développaient des infections des voies respiratoires inférieures causées par la pénicilline. S pneumoni résistant à la ciprofloxacine ae sérotype F La CMI de la ciprofloxacine pour tous les isolats était de ⩾ μg / mL Tous les patients présentant une exacerbation aiguë de bronchite chronique traitée par ciprofloxacine ont connu un échec thérapeutique. Davidson et al ont rapporté des cas de pneumonie pneumococcique traités empiriquement avec de la lévofloxacine par voie orale entraînant un échec thérapeutique. Deux patients avaient déjà été traités par la ciprofloxacine. L’un des patients est décédé après des jours de monothérapie par la lévofloxacine sur la base de ces études et d’autres études, notamment la lévofloxacine. un certain nombre de facteurs de risque ont été identifiés qui identifient les patients qui sont susceptibles d’être colonisés ou infectés par des pneumocoques résistants aux fluoroquinolones: les patients qui sont & gt; ans et qui ont des antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique et / ou une exposition antérieure aux fluoroquinolones [,,,,] Aucun des documents de position sur la PAC publiés depuis l’introduction des “fluoroquinolones respiratoires” a suggéré qu’une histoire d’utilisation antérieure de fluoroquinolone devrait être un motif de prudence lors de l’utilisation empirique d’un de ces antimicrobiens

Un modèle pour l’émergence rapide de la résistance aux fluoroquinolones

Les rapports de cas décrits ci-dessus fournissent des preuves déconcertantes que les pneumocoques résistants aux fluoroquinolones peuvent apparaître dans les jours suivant le début du traitement et chez les patients sans antécédents d’exposition aux fluoroquinolones. Pour spéculer sur le mécanisme de ce développement rapide de la résistance, nous devons examiner La résistance aux fluoroquinolones par les pneumocoques La résistance aux fluoronoquinolones chez S pneumoniae est principalement due aux mutations des gènes codant pour les enzymes topoisomérases cibles, à savoir parC, qui code pour la sous-unité A de l’ADN topoisomérase IV, et / ou gyrA qui code pour la sous-unité A de l’ADN gyrase. Des mutations dans PARE et gyrB ont été rapportées, mais dans une moindre mesure [,,] La majorité des isolats pneumococciques avec une sensibilité réduite aux fluoroquinolones ont des substitutions d’acides aminés soit dans ParC seul ou dans ParC et GyrA La résistance peut aussi être médiée par efflux actif , bien que son rôle en contribuant à la résistance aux fluoroquinolones plus récents est oncle ar Les mutations de première étape du parC surviennent assez fréquemment: des mutations parC surviennent chez des pneumocoques cultivés en présence de lévofloxacine à deux fois la CMI Ce taux, appliqué à une charge bactérienne totale probable de – pneumocoques dans un poumon infecté, signifie que l’on peut s’attendre à ce que les pneumocoques dans le poumon d’un patient obtiennent la mutation parC première étape Une fois que le S pneumoniae a une mutation parC en première étape, l’acquisition d’une résistance accrue aux fluoroquinolones dépend d’une mutation en gyrA. la mutation de première étape semble faciliter l’émergence d’une mutation de deuxième niveau de haut niveau Les organismes ayant une mutation parC de première étape ont une probabilité accrue de développer une mutation gyrA de deuxième étape, et certaines estimations suggèrent que la seconde La mutation d’étape se produit dans ~ dans les mutants de première étape Par conséquent, la probabilité d’un pneumocoque développant une mutation de deuxième étape est dedans, ainsi s’il y a des pneumocoques dans un poumon infecté, ces données sugg Il est probable que jusqu’à des bactéries dans ce poumon pourraient développer des mutations dans le parC et le gyrA et possiblement être résistantes aux fluoroquinolones, selon l’activité inhérente de la fluoroquinolone en question. La survie dans les poumons des pneumocoques présentant des mutations de première et deuxième étapes est évidemment en fonction de la concentration tissulaire de la fluoroquinolone utilisée pour traiter l’infection Si cette concentration est suffisamment élevée, les mutants de première étape seront tués et seront incapables de développer la mutation de la deuxième étape En revanche, si la fluoroquinolone n’atteint pas la concentration requise dans les poumons pour tuer les mutants parC de première étape, ces mutants survivront, se multiplieront et auront la possibilité de développer d’autres mutations et deviendront complètement résistants aux fluoroquinolones Dans ce second scénario, il pourrait y avoir une progression rapide vers un poumon rempli avec S pneumoniae résistant aux fluoroquinolones

Nécessité d’une meilleure détection de la résistance à la fluoroquinolone

La CMI d’un antimicrobien est une valeur qui a été utilisée pour déterminer les points de rupture qui prédisent la probabilité de réussite clinique et / ou pour détecter les populations résistantes Les seuils cliniques dépendent de l’activité antimicrobienne et des caractéristiques pharmacologiques du médicament. éradication et succès clinique ultime avec le traitement antimicrobien Par contre, les points de rupture microbiologiques ont pour but d’identifier les isolats qui peuvent être classés comme sensibles sur la base des seuils cliniques mais qui hébergent des mécanismes de résistance entraînant une sensibilité réduite à l’agent testé. utile pour surveiller l’émergence de la résistance Les lignes directrices actuelles du NCCLS ne font aucune distinction entre ces interprétations du MIC; La surveillance efficace dépend donc de la capacité de détecter et de prédire les tendances de la résistance à faible niveau avant le développement d’une résistance cliniquement pertinente . Cependant, pour les fluoroquinolones, cet objectif peut Par exemple, le CDC a initialement utilisé l’ofloxacine pour déterminer les tendances de la résistance aux fluoroquinolones aux États-Unis dans le cadre de son Programme de surveillance active du noyau bactérien pour les infections invasives à pneumocoque . ont pu documenter l’émergence d’isolats ofloxacine-non-isolables CMI de ⩾ μg / mL, dont la prévalence a augmenté de% en à% en Cependant, ils ont noté que ce n’était pas cliniquement pertinent, parce que la résistance à l’ofloxacine peut être observée avec un seul substitution acide dans les cibles de topoisomérase, où Les nouvelles fluoroquinolones, telles que la lévofloxacine, nécessitent des substitutions d’acides aminés dans les deux cibles afin de détecter la résistance [,,] Pour fournir des taux de résistance plus cliniquement pertinents, elles ont remplacé l’ofloxacine par la lévofloxacine comme fluoroquinolone pour les tests de sensibilité. Il n’est pas surprenant, compte tenu de l’activité accrue de la lévofloxacine contre S pneumoniae, que les taux de non-susceptibilité à la lévofloxacine CMI de ⩾ μg / mL ne soient que de% et que la lévofloxacine puisse être utilisée pour prédire la sensibilité aux autres fluoroquinolones respiratoires. Pour détecter l’émergence de sous-populations de pneumocoques à faible résistance Lim et al ont trouvé que% d’isolats avec des mutations de première étape avaient une CMI de lévofloxacine de μg / mL, un niveau considéré comme indiquant une sensibilité selon les critères NCCLS Davies et al ont trouvé que des souches avec des CMI de lévofloxacine de μg / mL,% avaient une mutation parC Lim et al ont également examiné des souches Ces résultats indiquent que l’utilisation des points de rupture MIC existants en tant que marqueur de surveillance de la résistance aux fluoroquinolones est clairement inadéquate. De plus, aucun test n’est actuellement disponible. figure Même le changement des indicateurs de surveillance à une fluoroquinolone différente, comme la ciprofloxacine, ne produit pas de résultats significativement meilleurs: avec une CMI de ciprofloxacine de ⩾ μg / mL définissant une sensibilité non détectable isolats,% des isolats de la catégorie sensible hébergeaient des mutations de première étape

Figure Vue largeDownload slideFigure Corrélation entre les CMI de la lévofloxacine, les diamètres des zones d’inhibition et les mécanismes de résistance chez Streptococcus pneumoniae Seuls les souches de S pneumoniae sauvages dont la CMI de la ciprofloxacine a diminué au moins en présence de réserpine ont été considérées comme EffluxFigure View largeDownload slideFigure Corrélation entre les CMI de la lévofloxacine, les diamètres des zones d’inhibition et les mécanismes de résistance chez Streptococcus pneumoniae Les chiffres indiquent des souches de S pneumoniae de type sauvage pour lesquelles la CMI de la ciprofloxacine a diminué au moins en présence de réserpine. En plus de sous-estimer l’émergence de la résistance aux fluoroquinolones, le fait de ne pas reconnaître les isolats de faible résistance peut également entraîner l’utilisation d’une thérapie inappropriée. Comme indiqué précédemment, il existe de plus en plus d’isolats avec des mutations de première étape existantes et faibles. -la résistance au niveau sont m Il est donc possible qu’il ne soit pas approprié de traiter un patient atteint d’une infection à grande biomasse, telle qu’une pneumonie à pneumocoques, par une fluoroquinolone si l’isolat infectant a un mutation par étapes Le développement d’une résistance élevée aux fluoroquinolones pendant le traitement a déjà été documenté chez des patients atteints de pneumonie à pneumocoque

Conclusions

Les fluoroquinolones, comme la lévofloxacine, sont largement recommandées pour la monothérapie empirique de la PAC, malgré l’augmentation des taux de résistance in vitro chez S pneumoniae. Depuis, des cas d’échec du traitement par la lévofloxacine ont commencé à apparaître et, dans certains cas, la résistance à la lévofloxacine Le mécanisme par lequel la résistance à la lévofloxacine est rapidement acquise au cours du traitement est sujet à des spéculations, mais il peut être lié à la présence de fluoroquinolones. d’un grand nombre de pneumocoques dans un poumon infecté, la fréquence relativement faible des mutations de première étape, et la capacité de ces mutants à survivre à des concentrations tissulaires thérapeutiquement réalisables de lévofloxacine avec l’incidence croissante de résistance aux fluoroquinolones, il peut être approprié de réviser la directives cliniques pour emp Les points de rupture microbiologiques utilisés pour déterminer la sensibilité aux fluoroquinolones et les seuils cliniques associés utilisés pour orienter les décisions de traitement doivent également être réexaminés, car les tests de diagnostic actuellement disponibles ne permettent pas d’identifier les pneumocoques avec des mutations de première étape. l’introduction de nouveaux tests de diagnostic moléculaire pour les pneumocoques mutants pourrait fournir un guide plus fiable aux cliniciens