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Résistance antimicrobienne à Linezolid

La résistance acquise au linézolide, le premier oxazolidinone approuvé, a été sélectionnée dans des expériences de laboratoire et a été observée dans des isolats cliniques de cocci Gram positif. Cette résistance a typiquement été associée à des changements mononucléotidiques dans des nombres variables de gènes codant pour le ribosome S ARN Dans le contexte actuel de résistance croissante aux antibiotiques standard, le linézolide est un médicament important en raison de son activité contre un certain nombre de cocci à Gram positif cliniquement significatifs, y compris les staphylocoques multirésistants et les entérocoques. Bien que la résistance au linézolide reste rare, le développement de la résistance des isolats cliniques devrait susciter une attention accrue aux tests de sensibilité pour cet agent et devrait être prise en compte en considération de l’utilisation thérapeutique de ce médicament

Linezolid Zyvox; Pfizer est le premier membre de la classe d’agents antimicrobiens oxazolidinone approuvés aux États-Unis, et les oxazolidinones sont la première nouvelle classe d’agents antibactériens qui ont été introduits depuis Après un examen prioritaire, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le utilisation de linezolid, en avril, pour l’infection à Enterococcus faecium VREF résistante à la vancomycine, la pneumonie nosocomiale, et les infections compliquées de la peau et de la structure cutanée Linezolid est le premier agent approuvé pour traiter les infections causées par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSA dans & gt; ans et le premier agent oral approuvé pour traiter les infections causées par des entérocoques résistants à la vancomycine. Des études VREE ont montré que le linézolide était actif contre un certain nombre de cocci à Gram positif cliniquement importants, y compris S aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus et streptocoques Les linéosides ont montré une activité bactériostatique contre les staphylocoques et les entérocoques lorsqu’on a utilisé la définition conventionnelle de l’activité bactéricide, à savoir la destruction de ⩾ log cfu / mL pendant une incubation de activité contre certains streptocoques Le linézolide a également montré une activité contre les bacilles à Gram positif aérobie et anaérobie, les cocci à Gram positif anaérobie, certains anaérobies Gram négatif, les espèces Nocardia et les espèces de mycobactéries Cependant, les oxazolidinones ne sont généralement pas actives cliniquement. des concentrations contre les organismes aérobies à Gram négatif, tels que Escherichia coli With re Gardez à cet organisme, la résistance est très probablement due à l’efflux de drogue par AcrAB, une pompe d’efflux à force protonique Linezolid a un certain nombre de caractéristiques qui étaient susceptibles d’atténuer le développement de la résistance aux médicaments d’abord, le linézolide agent totalement synthétique; ainsi, il existe une faible probabilité de mécanismes de résistance préexistants, naturels, tels que ceux qui pourraient exister dans les organismes producteurs d’antibiotiques ou dans les organismes qui partagent le même environnement avec un producteur d’antibiotiques Deuxièmement, bien que le mécanisme d’action précis n’a pas été déterminée de manière concluante, de nombreuses études ont établi que les oxazolidinones inhibent la synthèse des protéines ribosomales bactériennes , et les mécanismes existants de résistance aux autres agents ribosomaux ne confèrent pas de résistance croisée au linézolide. au domaine V de l’ARNr S de la sous-unité ribosomale S, codée par des gènes ADNr présents en plusieurs exemplaires chez des espèces cliniquement pertinentes Par exemple, des copies sont présentes chez Enterococcus faecalis, et – des copies sont présentes chez E faecium et S aureus Il a été prédit que la sélection pour la résistance mutationnelle serait difficile, car la résistance nécessiterait probablement des mutations dans plusieurs copies de S rADN Final des études in vitro ont démontré que la sélection de mutants résistants au linézolide de diverses espèces est difficile

Études in vitro de la résistance au linézolide

Peut-être en raison de la nature synthétique du linézolide, la sensibilité à cet agent était remarquablement uniforme dans les grandes enquêtes sur les populations naïves d’organismes cibles Comme indiqué plus haut, plusieurs études ont établi que les oxazolidinones inhibent la synthèse des protéines ribosomiques bactériennes Fines et Leclercq recherche de résistance croisée au linézolide en recherchant des mécanismes de résistance à d’autres inhibiteurs de la synthèse protéique tels que chloramphénicol, macrolides, lincosamides, streptogramines, aminoglycosides et tétracyclines L’activité in vitro du linézolide a été déterminée par l’utilisation de paires isogéniques d’isolats hébergeant des gènes Fines et Leclercq ont déterminé qu’aucun de ces mécanismes ne conférait de résistance croisée aux études sur le linézolide in vitro des composés candidats de l’oxazolidinone. le linézolide et l’eperezoli d a montré que la résistance se produisait rarement par mutation spontanée chez S aureus à une fréquence de & lt; mutant résistant au linézolide par × cfu testé et seulement avec quelques difficultés dans l’isolement de E faecalis ou pas du tout dans les isolats de S aureus et E faecium isoler sous pression antimicrobienne sélective, en utilisant un protocole en gradient spiral Dans la première description d’un mécanisme de résistance acquise au linézolide, Swaney et al ont montré que les isolats de E faecalis et S aureus résistants au linezolid ou à l’eperezolide obtenus en laboratoire présentaient une seule mutation G → U en position ou un système de numérotation E coli de la boucle centrale du domaine V de S L’ARNr Prystowsky et al a également étudié des entérocoques résistants au linézolide dérivés de laboratoire et identifié des mutations cartographiées au domaine V, y compris CU, GU, CG et GAThe trouvant que l’ARNr S était la cible pour le linézolide était significatif, puisque presque toutes les bactéries ont Plusieurs copies du gène codant pour l’ARNr S Dans des études avec E. coli, Xiong et al ont trouvé que, en raison de la présence de copies de gènes d’ARNr, la prépondérance de l’ARNr sauvage masqué spontané D’autres chercheurs ont étudié la résistance au linézolide en utilisant des organismes avec des copies uniques de l’ARNr S. Kloss et al ont mené des expériences sur Halobacterium halobium, un organisme halophile qui ne contient qu’une copie du gène de l’ARNr S dans ces deux cas ovule. études, tous les isolats résistants au linézolide dérivés de laboratoire contenaient des mutations de nucléotides cartographiées à la région V de S rRNASander et al ont mené des expériences avec une souche de laboratoire de Mycobacterium smegmatis, qui avait seulement un gène ARNr fonctionnel contre des copies trouvées dans le type sauvage. isolats Ce groupe a identifié des classes de mutants résistants au linézolide Les mutants de classe I présentaient des niveaux plus élevés de résistance MIC pour linézolide, – μg / mL, et les ribosomes de ces mutants étaient résistants aux oxazolidinones dans les essais in vitro, ce qui indique que la résistance était associée à d’autre part, les mutants des ribosomes de classe II présentaient des niveaux plus faibles de résistance à la CMI pour le linézolide, – μg / mL, et Les ribosomes de ces mutants ont montré une susceptibilité de type sauvage in vitro. Ceci suggérait un mécanisme de résistance non-ribosomique chez ces mutants de classe II, mais la nature spécifique de ce mécanisme n’a pas été déterminée. Howe et al ont rapporté les résultats d’une autre étude in vitro Résistance au linézolide dans les isolats cliniques de MRSA, au moyen de passages quotidiens en milieu liquide contenant des concentrations croissantes de linézolide Dans certaines souches, l’émergence de la résistance au linézolide s’est accompagnée d’une perte de résistance aux macrolides. soit GU soit CU Cependant, une souche résistante au linézolide avec la mutation GT est restée résistante aux macrolides

Résistance au linézolide parmi les isolats cliniques

Les auteurs ont rapporté des rapports supplémentaires d’isolats cliniques de S. aureus résistants au linézolide Wilson et al. ont fourni le deuxième rapport. d’un isolat de SARM résistant au linézolide chez un patient anglais recevant un traitement par linézolide par voie intraveineuse puis orale pendant plusieurs jours pour le traitement d’un empyème Un isolat de prétraitement avait une CMI de μg / mL pour les isolats linézoliques résistants au linézolide MIC, – μg / mL jours après la fin du traitement par linézolide et ont été mélangés avec des souches sensibles au linézolide qui étaient indiscernables par le PFGE. Le séquençage du domaine V de l’ARNr S a révélé la mutation GT et était cohérent avec un effet de gène-dosage Un isolat avec une CMI pour le linézolide / mL avait des mutations dans des copies d’ARNr S, alors qu’un isolat avec une CMI de μg / mL pour le linézolide avait des mutations de Copies d’ARNr S Aussi, les isolats résistants au linézolide étaient devenus sensibles à l’érythromycine Lors de la Conférence intersectorielle sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie ICAAC, des rapports supplémentaires de S aureus résistants au linézolide clinique ont été présentés Machado et al ont identifié un isolat MRSA résistant au linézolide d’un patient atteint de mucoviscidose Ce patient avait reçu plusieurs traitements de linézolide pour traiter les infections pulmonaires à S aureus, et le séquençage du domaine V du gène de l’ARNr S a identifié une mutation GT à l’ICAAC et dans une lettre ultérieure à l’éditeur, Paterson et al décrit un patient avec un isolat de MRSA ayant une sensibilité réduite au linézolide Après plusieurs jours de traitement par le linézolide et la rifampicine pour une pneumonie à SARM associée à la ventilation, un isolat de SARM obtenu à partir de cultures sanguines présentait une CMI de μg / mL pour Le séquençage du domaine V par le linézolide a révélé que les copies du gène S rRNA présentaient la mutation GT. L’utilisation de la rifampicine par les fourmis n’a pas empêché le développement de résistanceNous avons récemment rapporté la caractérisation d’une nouvelle mutation de l’ARNr S dans des isolats séquentiels de MRSA dans le sang d’un seul patient Le patient était suspecté d’avoir un foyer endovasculaire d’origine récidivante. Des cas de bactériémie à SARM, mais ce site d’infection n’a pu être abordé chirurgicalement Le patient a été placé sous traitement par linézolide oral pour suppression, au cours de laquelle la résistance au linézolide a émergé L’analyse de cette série d’isolats a détecté la présence d’une mutation TA dans le domaine V gène de l’ARNr, et des isolats résistants avaient également perdu une seule copie du gène S rRNA une copie de type sauvage dans d’autres isolats de la série Cette série d’isolats de SARM a également démontré un effet de gène-dosage L’isolat final, récupéré mois après l’arrêt de linézolide, avait retrouvé un phénotype sensible, avec la perte de la mutation TA Cela suggère que la conversion génique a entraîné Déplacement de mutants avec des copies d’ADNr de type sauvage et en réversion vers le phénotype sauvage, en l’absence de pression antibiotiqueAutres organismes gram-positifs Les rapports de résistance au linézolide parmi les autres organismes Gram-positifs sont inhabituels. Données du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY , qui a criblé des isolats gram-positifs de janvier à juin, a révélé que des souches résistantes au linézolide avaient été détectées chez différents patients dans différents établissements participants des États En plus des entérocoques résistants au linézolide, on a trouvé la souche S epidermidis et la souche Streptococcus oralis La résistance au linézolide reste rare [%] des isolats, ce rapport soulignait le fait que la résistance ne se limitait plus aux entérocoques et S aureus Aucune information n’était fournie sur le mécanisme de résistance suspecté Des résultats similaires ont également été décrits dans un récent rapport d’oxazolidinone. résistance à travers les continents Amérique du Nord, Sud Am Amérique, Europe et Asie: Jones et al ont analysé un total d’organismes Gram positif collectés dans différents laboratoires. Ils n’ont trouvé aucune variation significative dans la distribution des CMI pour le linézolide entre les régions géographiques, mais ils ont identifié des isolats résistants Les États-Unis, y compris l’isolat de S aureus, le staphylocoque à coagulase négative, le streptocoque du groupe viridans et l’isolat E faecium All, présentaient la mutation GU. Aucun rapport d’isolats cliniques de Streptococcus pneumoniae résistants au linézolide n’a encore été publié; Cependant, plusieurs groupes ont utilisé des modèles in vitro pour étudier cette possibilité Dans chaque rapport, la résistance était due à des mutations qui ont été cartographiées chez S pneumoniae Carsenti et al ont également montré que les souches sélectionnées pour la résistance au linézolide au moyen de passages quotidiens dans des concentrations subinhibitrices de linézolide avait retourné à la sensibilité à l’érythromycine En outre, ces souches avaient perdu l’expression du gène erm

Pertinence clinique de la résistance au linézolide

Dans l’ensemble, la résistance au linézolide reste rare, bien que certains centres aient signalé des taux de résistance notables parmi les isolats d’ERV: par exemple, des isolats d’ERV provenant de sites stériles ont été jugés non détectables Les laboratoires de microbiologie clinique devraient tester la sensibilité Le mutant d’un nombre limité de copies multiples de l’ADN ribosomique, qui confère une résistance au linézolide, ne semble pas susceptible d’être particulièrement nuisible à la santé bactérienne. À ce jour, tous les rapports publiés décrivant des isolats cliniques résistants au linézolide caractérisés génétiquement ont décrit des mutations des gènes ARNr S; ainsi, la probabilité de résistance transférable conférée par ce mécanisme semble assez faible, bien que non impossible. La résistance chez les cocci Gram positif continuera très probablement à apparaître chez des patients individuels exposés au médicament et, comme cela a été rapporté pour les entérocoques résistants au linézolide, la transmission de clones résistants d’un patient à l’autre se produira, même en l’absence de pression sélective du linézolide. Sur la base des rapports d’isolats cliniques résistants au linézolide, un certain nombre de réserves relativement prévisibles se dégagent de l’utilisation thérapeutique de ce médicament. être utilisé avec prudence dans les cas impliquant des sites infectés avec une mauvaise pénétration du médicament, des corps étrangers infectés, des cycles prolongés et / ou répétés, une suppression à long terme, un traitement oral et des patients hémodialysés pouvant réduire les taux sériques de linézolide le risque de sélection pour la résistance La caractérisation des mutations de résistance dans les isolats cliniques peut être utile À notre connaissance, les isolats résistants au linézolide semblent présenter une résistance croisée aux oxazolidinones expérimentales actuellement rapportées, bien que certains de ces médicaments soient de plus en plus actifs que le linézolide. Malgré quelques données alléchantes démontrant la perte de résistance à l’érythromycine qui accompagne l’émergence de la résistance au linézolide [,,], aucune preuve convaincante à ce jour n’indique que l’utilisation d’autres médicaments en association avec le linézolide empêchera le développement d’une résistance au virus. les options de traitement relativement limitées pour de nombreuses infections causées par ces organismes, les oxazolidinones sont susceptibles de rester une partie importante de notre formulaire antimicrobien

Remerciements

Les auteurs remercient Robert C Moellering, Jr, pour l’examen critique du manuscrit Conflict d’intérêt VGM et HSG sont les bénéficiaires d’une subvention médicale indépendante de Pfizer